[发明专利]一种磺苄西林钠的制备方法

说明书

本发明公开了一种磺苄西林钠的制备方法。本发明首先采用L‑氨基酸对D,L‑磺基苯乙酸进行拆分获得D(‑)‑磺基苯乙酸，再与D,L‑磺基苯乙酸复配后制得D(‑)‑磺基苯乙酸：L(+)‑磺基苯乙酸＝78％：22％左右的磺基苯乙酸混合物，上述磺基苯乙酸混合物氯化后与6‑APA反应，再与异辛酸钠反应，直接得到D(‑)‑磺苄西林钠：L(+)‑磺苄西林钠＝78％/22％左右的磺苄西林钠混合物。本发明简化了后处理过程，生产磺苄西林钠的步骤中无水，降低了水解杂质量，产品纯度99.0％，产品摩尔收率90％。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及到一种抗生素药物磺苄西林钠的制备方法。

背景技术

磺苄西林钠属广谱半合成青霉素类抗生素，对大肠埃希菌、变形杆菌属、肠杆菌属、枸缘酸菌属、沙门菌属和志贺菌属等肠杆菌科细菌，以及铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、奈瑟菌属等其他革兰阴性菌具有抗菌作用。本品对溶血性链球菌、肺炎链球菌以及不产青霉素菌的葡萄球菌亦具抗菌活性。本品对消化链球菌、梭状芽胞杆菌在内的厌氧菌也有一定作用。磺苄西林钠的作用机制为通过抑制细菌细胞壁的合成发挥杀菌作用。

磺苄西林钠，中文名为：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯基-2-磺基乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸二钠盐，结构式如下所示。磺苄西林钠是日本武田药品工业株式会社研发的一种抗假单胞菌光谱半合成青霉素抗生素，于1973年在日本上市，1990年收入中国药典。

关于磺苄西林钠的合成路线的文献报道很多，如夏莘强等“半合成青霉素·旋光性α-磺苄青霉素合成的改进”(《抗生素》，1981，6(1)：23-24)，向红琳等“磺苄西林钠的合成工艺改进”(《中国药科大学学报》，2007，38(6)：496-498)都公开了合成右旋磺苄西林钠的方法，其中以6-APA与酰氯的缩合反应均是在以水为溶媒的碱性体系里、低温条件进行的。由于碱性水溶液对β-内酰胺环及酰氯有一定的破坏作用，收率较低。

中国专利CN101914103中报导的合成方法为：由磺基苯乙酸制备磺苯乙酰氯，由磺苯乙酰氯和6-氨基青霉烷酸在水、乙醇和2-甲基四氢呋喃的混合溶剂中在pH为5.6～7.0，温度15～25℃之间反应制得磺苄西林钠粗品，再经冷冻干燥得到磺苄西林钠。6-氨基青霉烷酸在碱性条件下与水混合易分解，导致杂质的产生及收率的降低。

中国专利CN102219793提供了一种D(-)-磺苄西林钠的提纯方法。它是将磺苄西林钠粗品与水按重量比1～10:1混合溶解，将溶液通过负载β-环糊精膜的多孔陶瓷管，溶液流速1～10ld/sec，加入溶剂，搅拌至晶体不再析出为止，低温冷却，离心得D(-)-磺苄西林钠。该方法提供的磺苄西林钠拆分方法操作时间长，生产成本较高，不适合工业化生产。

中国专利CN103113389中报导的合成方法为：将磺苯乙酸与酰氯缩合生成混合酸酐，后在无水条件下与经保护的6-APA缩合再脱保护得磺苄西林酸，将所得磺苄西林酸与异辛酸钠成盐，析晶即得磺苄西林钠。6-APA上保户基及反应后脱保护基，增加了操作步骤，且在脱保护的步骤中，使用强酸，会导致产品降解及聚合物的产生。

磺苄西林钠为具有光学活性的化合物，左旋体的生物活性高于右旋体4～8倍。药用磺苄西林钠为左旋体(D(-))和右旋体(L(+))的混合物，其比例必须≥75％/25％，上市药品一般在78％/22％左右。上述文献或者专利中制备的产物为：D(-)-磺苄西林钠或者没有给出具体左旋体、右旋体比例的磺苄西林钠。在实际操作中，药用的约78％/22％的磺苄西林钠一般利用磺苄西林钠两种异构体对应的盐的溶解度不同来提高D(-)型异构体的比例制得，上述方式的后处理复杂、产品的收率低且左旋体、右旋体比例不宜控制。

发明内容