[发明专利]一种固体碱催化制备抗肿瘤药物卡赞替尼中间体的方法

说明书

本发明属于催化材料技术领域，具体涉及一种固体碱催化制备抗肿瘤药物卡赞替尼中间体的方法。本发明以Zr为第三金属元素对Mg/Al双金属进行改性，通过共沉淀的方法制备出Zr掺杂的Mg/Al复合金属氢氧化物，然后通过碳酸钾进行离子交换，高温煅烧，最后在水中进行重整，最终制备出三维结构的Zr掺杂的Mg/Al复合金属氧化物固体碱。本发明制备出的固体碱可替代氢氧化钠来催化制备4‑氯‑6,7‑二甲氧基喹啉与4‑氨基苯酚缩合制备抗肿瘤药物卡赞替尼中间体4‑(4‑氨基苯氧基)‑6,7‑二甲氧基喹啉；本发明催化体系绿色、无污染，避免了碱性废水的产生，而且收率较高，符合绿色化工的要求。

技术领域

本发明属于催化材料技术领域，具体涉及一种固体碱催化制备抗肿瘤药物卡赞替尼中间体的方法。

背景技术

卡赞替尼(cabozantinib)化学名为N′-[4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯基]-N-(4-氟苯基)-1,1-环丙烷二甲酰胺，是由美国Exelixis生物技术公司开发的靶向小分子多受体酪氨酸激酶抑制剂。可靶向抑制MET、VEGFR2及RET信号通路，杀死肿瘤细胞，减少肿瘤转移并抑制血管生成，且对吉非替尼(gefitinib)耐药的非小细胞肺癌也有抑制作用，其(S)-苹果酸盐(商品名Cometriq)于2012年11月经美国FDA批准上市，临床用于治疗转移性甲状腺髓样癌；2014年3月在欧洲上市。2016年4月美国FDA批注用于晚期肾细胞癌(RCC)，进一步扩大了适应症。目前暂未获得中国食品药品监督总局批注和销售。

卡赞替尼药用形式为其(s-)苹果酸盐的形式，CAS号为1140909-48-3，结构式如(1)式所示：

4-(4-氨基苯氧基)-6,7-二甲氧基喹啉是合成卡赞替尼的重要中间体，其结构式为(2)式所示：

目前合成(2)式化合物的方法主要有以下两种：

(1)参考文献：US20120282179A1；4-氯-6,7-二甲氧基喹啉与对硝基苯酚在碱性条件下生成6,7-二甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)喹啉，然后再通过贵金属进行硝基还原得目标产物，反应方程式如Scheme 1所示：

4-氯-6,7-二甲氧基喹啉与对硝基苯酚进行缩合反应时收率低，仅为34％左右；且需要大大过量的对硝基苯酚，产生大量含酚废水；硝基还原也仅得到了约82％的收率；2014年军事医学科学院谢宁等人(中国医药工业杂志，2014,45(3)：207-210，(S)-苹果酸卡赞替尼的合成)对该方法进行了优化，收率提高到63.2％

(2)参考文献：中国医药工业杂志，2014,45(5)：401-403，(S)-苹果酸卡赞替尼的合成；以4-氯-6,7-二甲氧基喹啉与4-氨基苯酚缩合一步反应生成目标产物，反应方程式如Scheme 2所示：

该方法取得了83％的收率，较采用对硝基苯酚收率大大提高；但该工艺中采用3倍摩尔量的氢氧化钠后期直接加入水作为反溶剂析晶导致产生大量碱性废水，且废水中含有大量未反应的对氨基苯酚。

Scheme 2相对于Scheme1更适合工业化生产，但如何对其进一步优化，在降低对氨基苯酚的基础上避免大量碱性废水的产生是下一步研究的方向。