[发明专利]新型吡咯并咪唑类衍生物及其制备方法与用途

说明书

本发明公开了新型吡咯并咪唑类衍生物及其制备方法与用途，涉及有机合成和医药化学领域，所述衍生物为通式(I)所示苯并咪唑并吡咯化合物，及可药用的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体；且本发明中新型吡咯并咪唑类衍生物的合成方法简便，产率高，对多种真菌具有较好的抑菌活性，在抗菌抗癌活性应用方面具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及作为治疗近平滑念珠菌、孢子丝菌、啤酒酵母菌曲霉菌、白色念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌、红色毛癣菌、青霉菌、疣状毛癣菌、紫色毛癣菌、新生隐球菌、克柔氏念珠菌、絮状表皮癣菌、石膏样毛癣菌疾病的吡咯并咪唑类衍生物及其制备方法，以及包含此类衍生物的药物组合物和用途。

背景技术

真菌感染是一类常见病和多发症。近年来，由于肿瘤、糖尿病、艾滋病等消耗性疾病发病率的上升，再加上广谱抗生素、免疫抑制剂、抗肿瘤药等在临床上的大量使用，患者免疫力降低，致使真菌感染尤其是深部真菌感染发病率大幅度上升，死亡率增加，深部真菌感染已成为近年来癌症及免疫缺陷性疾病患者死亡的主要原因之一。

治疗和预防深部真菌感染的抗真菌药物以唑类药物居多，尤其是三唑类药物，如氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑等。但这些药物均存在一定的局限性，如：氟康唑对曲霉效果较差，且不断产生耐药菌株，伊曲康唑口服吸收差，刚刚进入临床研究的伏立康唑也有一定的毒副作用。因此，寻求广谱、高效、低毒、生物口服利用度高的抗真菌药物仍具有非常重要的意义。研究表明，含有吡咯并咪唑类片段结构的化合物具有良好的抗真菌活性。

近几十年来，供受体环丙烷化学取得了广泛的进展，通过扩环环加成来合成杂环化合物是一种有价值的合成策略，特别是利用过渡金属催化的分子内环加成，允许通过一步反应来形成多个化学键和高度复杂结构的化合物。一般来说，过渡金属催化的环加成反应涉及到广泛的双偶极子，这些偶极子包括烯醇硅酯类化合物，炔烷氧基醚类化合物，吲哚类化合物，醛类化合物，亚胺类化合物，吡啶类化合物，腈类化合物，亚硝基苯类化合物，苯并噻唑类化合物等。

路易斯酸催化的亚胺类化合物与环丙烷的环加成反应应用的特别广泛，例如，Kerr等人首次报道了三氟甲磺酸镱催化的亚胺与三元环的[3+2]环加成反应来合成吡咯烷杂环化合物；Carriera和Lautens等人证实了3-螺环丙基-2-氧杂吲哚在碘化镁的催化作用下与亚胺的[3+2]环加成反应来合成吡咯烷杂环化合物；Bertozzi等人利用路易斯酸MgI₂和Et₂AlI开展了乙酮环丙烷与亚胺的环加成反应研究。孙秀丽等人利用路易斯酸三氟甲磺酸钪研究了1，1-环丙烷二酯与亚胺的环加成反应；Matsubara等人利用Ni(COD)₂研究了环丙烷类化合物与亚胺的环加成反应。

利用环加成反应合成杂环化合物，合成路线短，原子经济性高，因而受到越来越多的关注，其独特的反应特点也为人们寻找新型的杂环化合物开辟了崭新的视野。新型杂环化合物在药物化学领域也得到重要发展，可以利用环加成反应，简单高效的构建并环类化合物，进而实现大规模药物底物筛选，在医药合成领域和药物化学领域正发挥着越来越重要的作用。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种通式(I)所示苯并咪唑并吡咯化合物、及其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体的新型吡咯并咪唑类衍生物。

本发明的另一个目的在于提供一种上述通式(I)所示衍生物的制备方法。

本发明的再一个目的在于提供一种包含治疗有效量的一种或多种上述通式(I)所示化合物或其可药用的盐的药物组合物。

本发明的又一个目的在于提供上述通式(I)所示化合物在制备用于治疗近平滑念珠菌、孢子丝菌、啤酒酵母菌曲霉菌、白色念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌、红色毛癣菌、青霉菌、疣状毛癣菌、紫色毛癣菌、新生隐球菌、克柔氏念珠菌、絮状表皮癣菌、石膏样毛癣菌等真菌感染疾病的药物中的用途。