[发明专利]一种制备奥美拉唑钠有关物质的方法

说明书

本发明提供一种一锅法制备奥美拉唑钠两种砜杂质的方法，包括步骤：1)化合物3和化合物4发生缩合反应，生成奥美拉唑硫醚5；2)奥美拉唑硫醚5在次氯酸钠作用下发生氧化反应，生成砜杂质1和砜杂质2。该方法操作方便，可同时以较高的收率和纯度获得两种砜杂质1和2。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种一锅法制备奥美拉唑钠或其S-异构体的两种砜 杂质的方法。

背景技术

奥美拉唑钠(Omeprazole Sodium)，化学名为5-甲氧基-2-([(4-甲氧基-4，5-二甲基-2-砒啶 基)-甲基]-亚磺酰基)-lH-苯并咪唑钠，是H⁺、K⁺-ATP酶抑制剂，临床主要用于十二指肠溃疡， 胃溃疡，急性胃粘膜病变复合性溃疡等急性上消化道出血。结构式为：

通常，奥美拉唑钠的制备方法是以2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(化合物3) 和2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑(化合物4)为原料，在氢氧化钠碱性溶液中反应，生成5-甲氧基 -2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑(奥美拉唑硫醚5)；然后奥美拉唑硫 醚(5)在氧化剂作用下发生氧化反应来制备奥美拉唑钠。

因为氧化剂投料量以及加入方式和反应温度的无法做到绝对精确控制，不可避免的发生 副反应，生成砜杂质6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑 (1)和6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-1-氧化-2-吡啶基)甲基]磺酰基]1H-苯并咪唑(2)。砜 杂质是奥美拉唑钠或其S-异构体艾司奥美拉唑钠原料药可制剂中必须要考察和控制的杂质。

市售的砜杂质1和2的价格十分昂贵(单价约1000元/mg)，且纯度不高。为加强对奥美 拉唑钠原料药和制剂中砜杂质1和2进行更好的质量控制，需要使用简单工艺制备足量的高 纯度的对照品。

郝玲花等公开了一种制备奥美拉唑两种杂质的方法，包括使用奥美拉唑硫醚分别经过氧 化制备砜杂质1和2，使用大量的间氯过氧苯甲酸作为氧化剂，价格昂贵、易爆，氧化反应 过程对温度比较苛刻，反应需冷却至-5℃进行(奥美拉唑产品中两种杂质的制备,中国医药工 业杂志,2009,40(2):97-98)。Purna C.Ray等公开了一种制备杂质2的方法，包括将化合物3 氧化，继而合成化合物5，最终再氧化成杂质2，该方法步骤多，工艺繁琐，消耗大量昂贵的 氧化剂间氯过氧苯甲酸，而且还生成其他氧化杂质，纯度不高(VasanthaMittapelli,Amit Rohatgi et al.Efficieng Syntheis of N-oxide derivatives:Substituted 2-(2-(pyridyl-N-oxide) methyisulphinyl)benzimidazoles[J].TaylorFrancis,2007,37(17):2861-2868)。目前没有关于 同时制得两种砜杂质1和2的文献报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种一锅法制备奥美拉唑钠或其S-异构体的两种砜杂质的方法。该 方法具有操作简单、条件温和、纯度高、收率高、安全性高、成本低的优点。

为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：

一种制备奥美拉唑钠或其S-异构体的砜杂质的方法，包括步骤：

1)化合物3和化合物4发生缩合反应，生成奥美拉唑硫醚5；

2)奥美拉唑硫醚5在氧化剂作用下发生氧化反应，生成砜杂质1和砜杂质2；

反应路线如下：

在一种实施方式中，所述氧化剂为次氯酸钠。