[发明专利]一种盐酸阿考替胺的合成方法

权利要求书

1.一种盐酸阿考替胺的合成方法，其特征在于，以2,4,5-三甲氧基苯甲酸为起始原料，采用一锅法合成重要中间体2-[N-(4,5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-4- (乙氧羰基)-1,3-噻唑乙酸盐，简化了工艺操作过程，缩短了反应周期，同时减少了废液的产生；在温和型脱甲基试剂吡啶盐酸盐的作用下，选择性地脱除2号位甲氧基生成噻唑乙酸盐衍生物，有效地控制了中间体多脱甲基化产物的生成；在缩合剂DCC的作用下，有效的缩短了反应周期，抑制了不期望杂质的生成路径，减少了杂质的含量，提高了中间产品的质量；先分离粗品后成盐的方法，除去了大部分的杂质，提高了终产品阿考替胺。

2.一种盐酸阿考替胺的合成方法，其特征在于该方法包括以下步骤：

步骤1、搅拌下，依次将2,4,5-三甲氧基苯甲酸、甲苯与氯化亚砜加入到反应釜中，给热至80℃，保温反应1.5h；降温，减压浓缩至无馏分，得到酰氯；

步骤2、向上述浓缩后的釜中依次加入二氯甲烷， 2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯，开动搅拌；控制40℃滴加吡啶，滴毕，给热至回流，于回流下搅拌反应1.5 h；反应完毕后降温，减压浓缩至无馏分；

步骤3、搅拌下，依次向上述浓缩后的反应釜内加入的N,N-二甲基甲酰胺、吡啶盐酸盐与吡啶，将体系升温至回流，在回流条件下反应8h；

步骤4、反应完毕后，降温至60℃，减压蒸馏回收溶剂，蒸馏完毕，向体系中加入甲醇，控制5℃搅拌2h后甩滤，鼓风干燥，得到2-[N-(4,5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-4- (乙氧羰基)-1,3-噻唑乙酸盐；

步骤5、依次将上述噻唑乙酸盐衍生物, N,N-二异丙基乙二胺和225g 二环己基碳二亚胺DCC,加入到反应釜中，室温下搅拌0.5h后，将体系升温至120℃，在此条件下反应0.5h；

步骤6、反应完毕后，降温至60℃，将体系减压蒸馏，蒸出游离的N,N-二异丙基乙二胺；降温至40℃；

步骤7、向上述体系中加入二氯甲烷，搅拌至全溶后，用10%醋酸水溶液洗涤两次，将体系洗涤至pH=7.0，然后用纯化水洗涤一次，分液，有机相浓缩至25L，降温结晶，得到固体为阿考替胺粗品；

步骤8、搅拌下，依次将异丙醇、阿考替胺粗品加入到反应釜中，冰水控温，控制温度10℃向体系中滴加浓盐酸；

步骤9、滴毕，回温至20℃，搅拌2h；然后降温至5℃，并在此温度下搅拌2 h；过滤，滤饼用异丙醇洗涤3次，得到盐酸阿考替胺粗品；

步骤10、将上述粗品转移至干净的釜中，加入异丙醇/水的混合溶液，加热至全溶后继续搅拌10min, 然后缓慢降温至5℃，在5℃搅拌2h；

步骤11、过滤，滤饼用异丙醇洗涤3次，将湿品转移至鼓风干燥箱中鼓风干燥，得到盐酸阿考替胺精品。

3.根据权利要求2所述一种盐酸阿考替胺的合成方法，其特征在于,

其所用原料按以下配比：噻唑乙酸盐衍生物、N,N-二异丙基乙二胺质量比为5：9；2,4,5-三甲氧基苯甲酸、氯化亚砜质量比为4：3.36；2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯和吡啶质量比为3:2。