[发明专利]一种盐酸阿考替胺的合成方法

说明书

本发明公开了一种盐酸阿考替胺的合成方法，2,4,5‑三甲氧基苯甲酸、氯化亚砜、甲苯、二氯甲烷、2‑氨基噻唑‑4‑甲酸乙酯、N,N‑二甲基甲酰胺、吡啶盐酸盐、N,N‑二异丙基乙二胺、二环己基碳二亚胺为主要原料，采用一锅法合成重要中间体2‑[N‑(4,5‑二甲氧基‑2‑羟基苯甲酰基)氨基]‑4‑(乙氧羰基)‑1,3‑噻唑乙酸盐，简化了工艺操作过程，缩短了反应周期，同时减少了废液的产生；本发明采用先分离粗品后成盐的方法，除去了大部分的杂质，提高了终产品阿考替胺的质量，减少污染物质的产生达到实现阿考替胺系列产品产业化的目的。

技术领域

本发明涉及一种盐酸阿考替胺的合成方法,属于医药合成领域。

背景技术

目前胃肠动力障碍被认为是功能性消化不良的主要病因，因此促胃肠动力药是目前治疗FD的主要药物。常用的促胃肠动力药有多巴胺受体拮抗剂甲氧氯普胺、多潘立酮、伊托必利、左舒必利，5-HT₄受体激动剂莫沙必利、西沙必利和胃动素受体激动剂，以及乙酰胆酯酶（AChE）抑制剂阿考替胺等。其中阿考替胺是一种新型的、全球第一个获批的FD治疗药物,盐酸阿考替胺,全称N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酸胺盐酸盐三水合物,自2013年在日本上市以来，受到全球各界的广泛关注。FD是消化内科比较常见的疾病，部分人群因患有此病而使得饭量下降和吸收率的降低，长期以来逐渐导致营养不良。FD严重影响了人们的生活质量，随着人们生活水平的提高和对FD这一疾病认识的加深，患此病的人不再简单吃一些治疗胃病方面的药，他们迫切需要一个专门用来治疗FD的药物，对盐酸阿考替胺的合成的研究具有极大的价值和意义。如何提高盐酸阿考替胺的合成产率是重要的研究课题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种盐酸阿考替胺的合成方法，该方法通过优化工艺条件、采用新合成方法和反应体系，提高关键中间体和产物阿考替胺原料药的收率。

一种盐酸阿考替胺的合成方法，该方法包括以下步骤：

步骤1、搅拌下，依次将4.0kg 2,4,5-三甲氧基苯甲酸、20L甲苯与3.36kg氯化亚砜加入到反应釜中，给热至80℃，保温反应1.5h；降温，减压浓缩至无馏分，得到酰氯；

步骤2、向上述浓缩后的釜中依次加入60L二氯甲烷，3.08kg 2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯，开动搅拌；控制40℃滴加2.12 kg吡啶，滴毕，给热至回流，于回流下搅拌反应1.5 h；反应完毕后降温，减压浓缩至无馏分；

步骤3、搅拌下，依次向上述浓缩后的反应釜内加入60L N,N-二甲基甲酰胺、6.20kg吡啶盐酸盐与1.41kg吡啶，将体系升温至回流，在回流条件下反应8h；

步骤4、反应完毕后，降温至60℃，减压蒸馏回收溶剂，蒸馏完毕，向体系中加入60L甲醇，控制5℃搅拌2h后甩滤，鼓风干燥，得到2-[N-(4,5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-4- (乙氧羰基)-1,3-噻唑乙酸盐；

步骤5、依次将5.0kg上述噻唑乙酸盐衍生物,9.0Kg N,N-二异丙基乙二胺和225g 二环己基碳二亚胺DCC,加入到反应釜中，室温下搅拌0.5h后，将体系升温至120℃，在此条件下反应0.5h；

步骤6、反应完毕后，降温至60℃，将体系减压蒸馏，蒸出游离的N,N-二异丙基乙二胺；降温至40℃；

步骤7、向上述体系中加入50 L二氯甲烷，搅拌至全溶后，用10%醋酸水溶液洗涤两次，将体系洗涤至pH=7.0，然后用纯化水2.0kg洗涤一次，分液，有机相浓缩至25L，降温结晶，得到固体为阿考替胺粗品；

步骤8、搅拌下，依次将45L异丙醇、4.50kg阿考替胺粗品加入到反应釜中，冰水控温，控制温度10℃向体系中滴加3.04kg浓盐酸；