[发明专利]多奈哌齐与厄贝沙坦共晶物及制备方法和其组合物与用途

说明书

本发明公开了多奈哌齐(英文名：donepezil)与厄贝沙坦(英文名：irbesartan)以非共价键相结合形成的共晶物质(如式I)及其制法和其组合物与用途。具体而言，本发明公开了多奈哌齐与厄贝沙坦形成的共晶物质固体状态形式；多奈哌齐与厄贝沙坦形成的共晶物质状态形式的制备方法；多奈哌齐与厄贝沙坦形成的共晶物质状态形式固体物质作为药物活性成分在制备各种预防和/或治疗心力衰竭、心肌缺血、高血压、血管性病变、心绞痛、高血脂症、动脉粥样硬化或糖尿病并发症等心血管疾病及其神经退行性疾病如阿尔茨海默病以及上述多种疾病并发的疾病药物中的应用。

技术领域

本发明涉及发现了多奈哌齐与厄贝沙坦在固体状态下存在的一种共晶固体物质状态形式；涉及发明了多奈哌齐与厄贝沙坦共晶物的制备方法；涉及发明了含有多奈哌齐与厄贝沙坦共晶物或含任意非零比例多奈哌齐与厄贝沙坦共晶物的混晶的药物组合物；本发明还涉及多奈哌齐与厄贝沙坦共晶物作为药物有效成分，在制备各种防治心力衰竭、心肌缺血、高血压、血管性病变、心绞痛、高血脂症、动脉粥样硬化或糖尿病肾病等心血管疾病及其神经退行性疾病如阿尔茨海默病以及上述多种疾病并发的疾病药物中的应用。

背景技术

药物共晶是指活性药物分子与共晶配体以一定比例，通过分子间非共价相互作用力形成的晶体。药物通过形成共晶，一方面可以改善其理化性质和提高临床治疗作用，另一方面共晶可以丰富其结晶形式。对于化学药物而言，通过共晶物的研究可以打破原研药企业的专利保护，提高药品的创新性和市场竞争力。

多奈哌齐属于乙酰胆碱酯酶抑制剂，结构式如a所示，其盐酸盐是当前临床上常用的一种抗老年痴呆药物。阿尔茨海默病是一种以记忆减退为主要表现，伴有其他认知功能损害的获得性智能减退。

厄贝沙坦属于血管紧张素II受体拮抗剂，通过对血管紧张素II的AT1受体产生非竞争性的抑制，从而实现减轻血管紧张素II的缩血管和促增生作用，结构式如b所示。口服生物利用度60％～80％，蛋白结合率90％，T_max为4～6小时，t_1/2为11～15小时。

厄贝沙坦主要用于原发性高血压的治疗，其相较其他血管紧张素受体拮抗剂的优势为降压时对心率的影响较小^[1]。

厄贝沙坦还具有重要的肾脏保护作用，能减缓糖尿病肾病的进展^[2]。对于2型糖尿病肾病患者，若同时患有高血压，厄贝沙坦可减缓肾病的进展^[3]。厄贝沙坦联合胺碘酮可对起搏器植入患者心房颤动的发生有明显的协同抑制作用^[4]。

关于多奈哌齐的晶型研究：Yeoojin park^[5]等报道了多奈哌齐的4种晶型，并给出了其单晶结构，其中研究的所有晶型均为单一化合物的晶型，与本发明在物质成分组成上存在本质差异，本专利使用的多奈哌齐原料药为晶I型。

关于厄贝沙坦的晶型和共晶研究有报道，并在专利CN201310446196.2中^[6]公开了一个厄贝沙坦瑞格列奈共无定型物。在中国专利CN201510175133.7中，苏州朗科生物技术有限公司的张健^[7]等人公开了一个厄贝沙坦与沙库必曲的共晶复合物.

在上述公开报道中，所涉及的厄贝沙坦共晶物质成分中除厄贝沙坦外的另一组分，均与本专利采用的多奈哌齐存在结构和性质上的明显差异。

多奈哌齐为目前应用最广泛的抗阿尔茨海默病药物，厄贝沙坦是目前抗高血压一线用药，与多奈哌齐与其他药物联用和厄贝沙坦与其他药物联用公开报道较多，但未见多奈哌齐与厄贝沙坦二者的联用，且更无二者形成共晶固体物质的研究报道。

综上所述，迄今未见多奈哌齐与厄贝沙坦形成共晶或共无定型合物的研究报道，在物质形态、物质状态、组合比例、制备方法以及用途等方面，也未见与本发明相似或冲突研究内容。