[发明专利]一种右硫辛酸赖氨酸盐肠溶片及其制备方法

说明书

本发明公开了一种右硫辛酸赖氨酸盐肠溶片及其制备方法。本发明以自研的R(+)‑硫辛酸‑L‑赖氨酸盐的新晶型Ⅰ为主药，开发其相关制剂，本发明应用双螺杆挤出技术，使主药与肠溶载体材料在强力的剪切捏合作用下融为一体，药物被肠溶载体包裹，达到即使在胃中释放少量仍不发生聚合的效果，且使药物在小肠部分的释放相对缓慢，血药浓度更加平稳，有助于降低药物的毒副作用。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种右硫辛酸赖氨酸盐肠溶片及其制备方法。

背景技术

硫辛酸(lipoic acid，LA)，一种既溶于水又溶于脂肪的天然抗氧剂，其化学名称为1,2-二硫戊烷-3-戊酸，分子式为C₈H₁₄O₂S₂。于1950年被美国Reed等人首次从猪肝中分离提取而得，在动物的肝脏、心脏和肾脏中分布较广泛，是天然抗氧剂中最强的一种，被誉为“万能抗氧剂”。从硫辛酸的化学结构分析，二硫戊环的3号碳原子不对称中心的存在，产生了两种相应的R型(右旋)和S型(左旋)对映异构体，已显示这两种对映异构体具有不同的药理活性和药代性质。

在治疗DPN领域，其通过阻抑神经内氧化应激状态，增加神经营养血管的血流量，加快神经传导速度，增加神经的钠钾ATP酶活性等机制，改善糖尿病周围神经病变症状。硫辛酸可改善DPN的特性是由R-对应异构体单独引起的，S-对映异构体并没有生物活性，因此可将硫辛酸拆分制备纯的R-硫辛酸。但R-硫辛酸熔点低，在高温和酸性条件下极容易发生聚合，稳定性差，而使其与赖氨酸反应生成盐后，具有较高的熔点，存放更稳定，且由于在不存在S-对映体时，R-对映体可优先被机体吸收，在体内有更高浓度的分布，所以口服右硫辛酸赖氨可达更高的生物利用度。但右旋硫辛酸有其重大的缺陷，即不稳定，硫辛酸熔点较低(47-50℃)，在较低温度下就可以发生聚合，影响了其临床治疗的疗效及安全性。而且右旋硫辛酸不溶于水，因此右旋硫辛酸的物化性质直接限制了它直接用于制备各种药用制剂的用途。

目前在国内外市场上与α-硫辛酸有关的制剂主要有注射液、片剂、硬胶囊等，注射液患者的顺应性较差，片剂及硬胶囊的生物利用度较低。中国专利(CN105001195A)公开了一种R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐的新晶型Ⅰ，为本申请人前期研发的创新药，还未有右硫辛酸赖氨酸盐的相关制剂的上市。相比于硫辛酸，右硫辛酸赖氨稳定性好并且生物利用度高，但研究发现其在酸性、湿热、高温和光照条件下均不稳定，尤其在酸性和湿热条件下更容易发生聚合，不仅降低了含量，影响药效的发挥，更存在聚合物存在的潜在安全性问题。

发明内容

针对上述技术缺陷，本发明旨在将右硫辛酸赖氨酸盐的主药通过制剂技术达到防止其发生聚合且提高体内生物利用度。值得注意的是在右硫辛酸赖氨口服制剂的制备过程中，需要避免主药与酸性介质接触或者通过与其它聚合物结合以避免其开链聚合反应的发生。

中国专利(CN105001195A)公开了一种R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐的新晶型Ⅰ。R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐的化学名为R(+)-1,2-二硫戊环-3-戊酸L(+)-2,6-氨基己酸(1:1)，结构式如下所示。

这是本申请人早期研究的成果，所述R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐的新晶型Ⅰ，经对比试验研究发现，该晶型理化性质更好，熔点适宜，稳定性强。

针对R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐的新晶型Ⅰ，本课题组又做了深入研究后续开发了采用双螺杆挤出技术将该晶型进一步制作成生物利用度更高的右硫辛酸赖氨酸盐肠溶片，以便更好地服务于该病症的患者。

本发明的目的在于提供一种右硫辛酸赖氨酸盐肠溶片及其制备方法。

实现本发明目的技术方案如下：