[发明专利]一种前列腺素D2受体抑制剂化合物的简便制备方法

权利要求书

1.一种式Ⅰ所示的前列腺素D2受体抑制剂化合物的制备方法，包括步骤：

(1)于溶剂中，在酸催化剂的作用下，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物经缩合、环化反应得式Ⅳ化合物；

所述溶剂为乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、1,2-二氯乙烷、1,2-二氯丙烷、甲苯、环己烷、乙腈或四氢呋喃中的一种或两种以上的组合；所述酸催化剂为对甲基苯磺酸、苯磺酸、98wt％浓硫酸、氯化锌、氯化亚铜或三氯化铝中的一种或两种以上的组合；所述缩合反应温度为30-50℃，环化反应温度为60-100℃；

其中，式Ⅲ、Ⅳ化合物结构式中，R为-CH₃、-C₂H₅、-C₃H₇或-C₄H₉；

(2)在碱催化剂的作用下，式Ⅳ化合物和2-卤代丙烯醛经加成反应制备式Ⅴ化合物；在氨的存在下，式Ⅴ化合物经吡啶环化得到式Ⅵ化合物；然后经水解、盐酸酸化得到Fevipiprant(Ⅰ)；

所述碱催化剂为哌啶、四氢吡咯、吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、4-二甲氨基吡啶、叔丁醇钾、乙醇钠或甲醇钠中的一种或两种以上的组合；所述加成反应温度为0-100℃；所述吡啶环化反应温度为30-100℃；所述水解是于碱存在下进行的，所述碱是使用质量浓度为10％-50％的氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液或氢氧化锂水溶液；所述水解反应温度为0-100℃；

其中，式Ⅴ化合物结构式中，X为Cl或Br；式Ⅴ、Ⅳ化合物结构式中，R的含义与式Ⅲ化合物结构式中R的含义相同。

2.根据权利要求1所述的前列腺素D2受体抑制剂化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，包括以下条件中的一项或多项：

(a)所述溶剂和式Ⅱ化合物的质量比为(5-30):1；

(b)所述酸催化剂的质量是式Ⅱ化合物质量的0.5％-5.0％；

(c)所述式III化合物和式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.9-1.5):1。

3.根据权利要求1所述的前列腺素D2受体抑制剂化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，包括以下条件中的一项或多项：

(a)所述碱催化剂的质量是式Ⅱ化合物质量的1.0％-5.0％；

(b)所述2-卤代丙烯醛为2-氯丙烯醛或2-溴丙烯醛；步骤(2)中所述2-卤代丙烯醛和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1。

4.根据权利要求1所述的前列腺素D2受体抑制剂化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述加成反应温度为30-50℃。

5.根据权利要求1所述的前列腺素D2受体抑制剂化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述氨是使用氨气、氨水、氨甲醇溶液或氨乙醇溶液；所述氨和式Ⅱ化合物的摩尔比为(3.0-5.0)：1。

6.根据权利要求1所述的前列腺素D2受体抑制剂化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述吡啶环化反应温度为50-70℃。

7.根据权利要求1所述的前列腺素D2受体抑制剂化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，包括以下条件中的一项或多项：

(a)所述碱和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-2.0)：1；

(b)所述水解反应温度为20-40℃；

(c)将经水解反应后得到的反应液分层，向分出的水层中加入活性炭，20-30℃搅拌脱色0.5-2小时，过滤，然后进行盐酸酸化。

8.根据权利要求1所述的前列腺素D2受体抑制剂化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述盐酸酸化是使用质量浓度为20-35％的盐酸酸化至体系的pH值为2.0-2.5。

9.根据权利要求1所述的前列腺素D2受体抑制剂化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的反应和步骤(2)中的反应为“一锅法”进行，步骤(1)得到的产物不经分离，直接进行步骤(2)的反应。