[发明专利]一种前列腺素D2受体抑制剂化合物的简便制备方法

说明书

本发明提供一种前列腺素D2受体抑制剂化合物的简便制备方法。以4‑甲磺酰基‑2‑三氟甲基苄胺(Ⅱ)和3‑乙酰基戊二酸二酯(Ⅲ)为原料，经缩合、环化，然后与2‑卤代丙烯醛发生加成反应、与氨发生吡啶环化反应，最后经水解、盐酸酸化即得。本发明方法操作简便，反应条件温和，三废少，绿色环保；原料廉价易得，成本低；反应选择性高，副产物少，纯化简单，收率和纯度高，利于前列腺素D2受体抑制剂化合物Fevipiprant的工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种前列腺素D2受体抑制剂化合物Fevipiprant的简便制备方法，属于医药化学技术领域。

背景技术

Fevipiprant(Ⅰ)，CAS号为[872365-14-5]，化学名称为[1-(4-甲磺酰基-2-三氟甲基苯基)甲基-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸，是由诺华公司开发的一种前列腺素D2受体(DP2/CRTh2)抑制剂，主要用于治疗哮喘。根据临床Ⅰ试验证明，该候选分子具有较为优秀的安全性及容忍度，极具临床开发潜力价值，目前在美国进行Ⅲ期临床，是一种非常有市场前景的治疗轻度至中度持续性哮喘，中度至重度特应性皮炎和过敏性鼻炎候选药物。

Fevipiprant的化学结构式如下所示：

目前现有技术中已有关于Fevipiprant合成方法的报道。

如，专利文献WO2005123731以4-甲磺酰基-2-三氟甲基苯甲醛为原料，经过还原、溴代得到4-甲磺酰基-2-三氟甲基溴苄，然后和2-甲基-1H-吡咯[2,3-b]并吡啶-3-基-乙酸甲酯缩合、水解、酸化得到目标化合物，相应的合成路线参见合成路线1。

但是上述合成路线1中，2-甲基-1H-吡咯[2,3-b]并吡啶-3-基-乙酸甲酯价格较高，不易获得；反应选择性低，需要繁琐的纯化；同时在缩合步骤存在吡啶环和吡咯环的共轭，导致吡啶环烷基化副产物的生成，该副产物含量高于40％，需要繁琐的分离，总收率最高仅为50％左右，三废量大，不利于Fevipiprant的工业化生产。

又如，中国专利文献CN106188040A以2-氨基-3-溴吡啶为原料，先和4-甲磺酰基-2-三氟甲基苯甲醛缩合形成席夫碱中间体，再经硼氢化钠还原制备3-溴-N-(4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯基)甲基-吡啶-2-胺，然后与3-乙酰丙酸酯或3-乙酰甲基丙二酸酯进行乌尔曼关环反应，再通过水解、酸化或水解-脱羧制备Fevipiprant，总收率57.0-73.7％，相应的合成路线参见合成路线2。

但该路线所用原料2-氨基-3-溴吡啶价格高，不易获得；乌尔曼关环反应所用催化剂和助催化剂量大，反应温度高、时间长(120℃，12小时)，操作要求高；所得产品色泽重，金属残留量大，收率区间大，且三废量大，不利于绿色工业化生产。

因此建立操作简便、成本低、反应选择性和收率高的绿色工业化生产路线，对于Fevipiprant的Ⅲ期临床研究和后续市场化具有重要意义。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种前列腺素D2受体抑制剂化合物Fevipiprant的简便制备方法。该方法操作简便，反应条件温和，三废少，绿色环保；原料廉价易得，成本低；反应选择性高，副产物少，纯化简单，收率和纯度高，利于Fevipiprant的工业化生产。

术语说明：

式Ⅱ化合物：4-甲磺酰基-2-三氟甲基苄胺(Ⅱ)；

式Ⅲ化合物：3-乙酰基戊二酸二酯(Ⅲ)；

式Ⅳ化合物：N-(4-甲磺酰基-2-三氟甲基苯基)甲基-2-甲基-4,5-二氢吡咯-5-酮-3-乙酸酯(Ⅳ)；