[发明专利]一种制备多囊脂质体的方法

说明书

本发明公开了一种制备粒度均一的多囊脂质体的方法，通过将第一相W/O乳液经过多孔膜分散到第二相水溶液，形成高质量单分散稳定的W/O/W乳液，进一步除去复乳中挥发性溶剂可以制得含有多囊脂质体的组合物。根据本发明的方法可以获得粒径分布范围窄的多囊脂质体。

技术领域

本发明涉及生理活性物质的包封方法技术领域，具体来说，涉及用于制备具有持续释放特性的多囊脂质体制剂的乳化方法以及通过这些方法制备的制剂。

背景技术

脂质体(Liposomes)主要是由磷脂和胆固醇等组成的类似于生物膜双分子层结构的囊泡，其粒径大小在纳米和微米级，是一种新型的药物载体，脂类成分在体内可以生物降解，耐受性良好。

根据脂质体是否同心结构，脂质体可分为同心结构的单室脂质体和多室脂质体以及非同心结构的多囊脂质体(MLV)。同心结构脂质体由一个或多个同心脂质双层组成，结构类似乒乓球或洋葱。由非同心多重脂质层组成的多囊脂质体的结构类似于蜂窝。

多囊脂质体内部是由许多个多面体含水腔室以非同心圆的形式构成的，各水性腔室之间又以类脂双分子层磷脂膜相隔，多囊脂质体具有较大的粒径和更多的包封容积，适用于包封水溶性药物。当某个囊泡破裂时，活性物质从破裂囊泡释出，但完整的囊泡仍可保持原状，因而有很好的稳定性和较长的药物释放持续时间。

多囊脂质体注射途径广泛，可用于硬膜外，关节腔或软组织等，安全性较高。普通脂质体相比，它由于具有较大的内水相空间，对亲水性药物有很高的包封率，药物释放缓慢，贮存期间稳定性高。目前已经国外有DepoCyte(阿糖胞苷脂质体)、DepoDur(硫酸吗啡脂质体)以及Exprarel(布比卡因脂质体) 等多囊脂质体制剂产品已上市。与未包封的药物相比，多囊脂质体包封明显延长了半衰期，降低药物峰浓度，减少药物的不良反应。

目前，制备多囊脂质体主要采用复乳法。通常需要经过以下4个步骤：(1) 先将脂质成分溶解于易挥发水不混溶溶剂(通常为氯仿或氯仿与乙醚的混合液) 形成油相，再以合适的油水体积比将含药的水溶液(第一水相)与脂质的挥发性溶剂相混合，在室温下超声或机械剪切一定时间制备出均匀的油包水(W/O) 型初乳。所用脂质为磷脂、胆固醇和中性脂质(常用甘油三酯)等。中性脂质是MVL的制备中重要的部分，否则只能得到普通脂质体。制备初乳的方法有超声、高速分散、乳匀机等。(2)形成的W/O型初乳中加入一定体积的外水相缓冲液(第二水相)，并在一定条件下涡旋或机械剪切再次乳化形成水包油包水 (W/O/W)型复乳。(3)以一定的速率惰性气体(如氮气)除去复乳中的挥发性溶剂，可在表面通入氮气或将氮气导管伸入容器底部来除去挥发性溶剂。(4) 用适用于储存和生理上可接受的盐溶液(如0.9％氯化钠溶液)置换第二水相，除去未包封的游离药物，浓缩。

上述制备工艺中一个较突出的问题是粒径分布不均，主要是由于复乳制备过程中由于搅拌过程分散不均，制备得到复乳粒径也大小不一，不易控制，复乳的粒径范围较宽，影响到最终产品的粒径均匀性。同时搅拌法制备工艺也不易放大，小试的工艺参数在放大后要进行很大的调整，不易放大。

发明内容

本发明的目的是提供一种克服了现有技术存在的不足之处的多囊脂质体制备工艺，采用膜乳化法制备粒径均一的复乳，进而制备得到粒径均匀一致的多囊脂质体。

为实现上述目的，本发明所采取的技术方案：

一种制备粒度均一的多囊脂质体的方法，包括以下步骤：

a)将内水相和挥发性水不混溶溶剂相进行混合，乳化制备W/O型初乳；

b)将上述所得到的W/O初乳通过一个多孔部件压入外水相，得到的W/O/W 型复乳；

c)除去复乳中挥发性水不混溶溶剂，得到多囊脂质体混悬液。

所述的挥发性水不混溶溶剂相是将脂质成分溶解于挥发性水不混溶溶剂中得到。