[发明专利]化合物（E）-3-（1-甲基吡咯烷-2-基）-丙烯酸盐酸盐及合成方法

权利要求书

1.一种化合物(E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐的合成方法，其特征是，所述化合物(E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐如式(Ⅰ)所示，

所述化合物(E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐为(S,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐或者(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐，或者上述两者的混合物；

所述(S,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐的合成方法，具体包括以下步骤：

1)BOC-L-脯氨醇采用有机溶剂溶解，然后加入溴化钠和四甲基哌啶氮氧化物；降温，滴加事先调好pH＝8～9的次氯酸钠溶液直至反应完全；待原料反应完全后，静止分层，留有机层，经后处理得到BOC-L-脯氨醛；

2)将BOC-L-脯氨醛加入溶剂和三氟乙酸，搅拌保温反应，待原料反应完全后经后处理得S-吡咯烷-2-甲醛；

3)将上述S-吡咯烷-2-甲醛加入溶剂和碳酸钾，搅拌均匀后，滴加碘甲烷，加完后室温反应，反应完成后经后处理得S-1-甲基-吡咯烷-2-甲醛；

4)将S-1-甲基-吡咯烷-2-甲醛加入溶剂，再加入乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦，搅拌过夜，待原料反应完全后经后处理得(S,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸乙酯；

5)将上述(S,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸乙酯加入乙醇和氢氧化钠溶液，搅拌，用稀盐酸调pH＝7，蒸干溶剂；蒸干物加入乙酸乙酯搅拌溶解，过滤掉无机盐，降温向母液中通入氯化氢气体，析出固体，过滤，烘干，得到(S,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐；

所述(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐的合成方法，具体包括以下步骤：

1)BOC-D-脯氨醇采用有机溶剂溶解，搅拌溶解后加入溴化钠和四甲基哌啶氮氧化物；降温，滴加事先调好pH＝8～9的次氯酸钠溶液直至反应完全；待原料反应完全后，静止分层，留有机层，经后处理，得BOC-D-脯氨醛；

2)将BOC-D-脯氨醛加入溶剂和三氟乙酸，搅拌保温反应，待原料反应完全后经后处理得R-吡咯烷-2-甲醛；

3)将上述R-吡咯烷-2-甲醛加入溶剂和碳酸钾，搅拌均匀后，滴加碘甲烷，加完后室温反应，反应完成后经后处理得R-1-甲基-吡咯烷-2-甲醛；

4)将R-1-甲基-吡咯烷-2-甲醛加入溶剂，再加入乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦，搅拌过夜，待原料反应完全后经后处理得(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸乙酯；

5)将上述(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸乙酯加入乙醇和氢氧化钠溶液，搅拌，用稀盐酸调pH＝7，蒸干溶剂；蒸干物加入乙酸乙酯搅拌溶解，过滤掉无机盐，降温向母液中通入氯化氢气体，析出固体，过滤，烘干，得到(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐。

2.如权利要求1所述的化合物(E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐的合成方法，其特征是，所述步骤(1)N-BOC-L-脯氨醇或者N-BOC-D-脯氨醇、溴化钠和四甲基哌啶氮氧化物摩尔比1：0.2～0.4：0.02～0.04；溶剂为氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃或者正己烷；反应温度：-10～5℃；后处理为：洗涤、干燥和蒸干。

3.如权利要求1所述的化合物(E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐的合成方法，其特征是，所述步骤(2)BOC-L-脯氨醛或者BOC-D-脯氨醛与三氟乙酸的摩尔比为1:2.5～3.5；溶剂为：氯仿、二氯甲烷或者正己烷；保温温度：25～35℃；反应时间：10～15h；后处理为：蒸干溶剂，加入饱和碳酸钠溶液，搅拌，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。

4.如权利要求1所述的化合物(E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐的合成方法，其特征是，所述步骤(3)S-吡咯烷-2-甲醛或者R-吡咯烷-2-甲醛和碘甲烷的摩尔比为1:1～1.5；溶剂为：甲醇、乙醇或者异丙醇；反应时间：6～10h；滴加温度：10～20℃；后处理为：减压蒸干，加入水、二氯甲烷，搅拌溶清，分出有机层，水洗一次，干燥，过滤，蒸干。

5.如权利要求1所述的化合物(E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐的合成方法，其特征是，所述步骤(4)S-1-甲基-吡咯烷-2-甲醛或者R-1-甲基-吡咯烷-2-甲醛和乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦摩尔比为1:1.3～1.5；溶剂为：氯仿、二氯甲烷或者正己烷；降温温度：5～15℃；后处理为：蒸干溶剂，加入石油醚、乙酸乙酯，回流搅拌，降温，过滤，蒸干，过硅胶柱纯化；所述步骤(5)所述降温温度：5～15℃。