[发明专利]化合物（E）-3-（1-甲基吡咯烷-2-基）-丙烯酸盐酸盐及合成方法

说明书

本发明公开了化合物(E)‑3‑(1‑甲基吡咯烷‑2‑基)‑丙烯酸盐酸盐及合成方法。该化合物结构如式(Ⅰ)所示。其合成方法为：以BOC‑L‑脯氨醇(或者BOC‑D‑脯氨醇)为起始物料，经氧化成醛，脱掉BOC保护剂，再与卤代烷反应，再经Wittig反应合成(S,E)‑3‑(1‑甲基吡咯烷‑2‑基)‑丙烯酸乙酯，水解后成盐得到(S,E)‑3‑(1‑甲基吡咯烷‑2‑基)‑丙烯酸盐酸盐[或(R,E)‑3‑(1‑甲基吡咯烷‑2‑基)‑丙烯酸盐酸盐]。该化合物作为医药中间体可以制备喹唑啉或喹啉类药物衍生物。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，主要涉及化合物(E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐及合成方法。

背景技术

喹唑啉或喹啉类抗癌药物衍生物在临床上的应用越来越广泛，其中间体的合成与创新越来越重要，专利CN102020639介绍了6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。上述专利中涉及到的具体化合物如下表1所示的化合物1-6，其中化合物1、4、5均涉及到(E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯结构。

表1 6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉类衍生物

上述专利文献中给出的(S,E)-N-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基}-3-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-丙烯酰胺(化合物1)的具体合成方法：以化合物 1c为原料，先与磷酸二乙酯基乙酸反应生成化合物1d，再与化合物1b反应生成化合物1，合成路线如下所示。

上述合成路线中物质(S)-1-甲基-吡咯烷-2-甲醛(化合物1b)在市场上很难买到，其合成条件苛刻(-30℃下反应)，收率低(31.36％)，不利于工业化大生产，且此物质易被氧化不易于下步反应，也会使工艺总收率低。

专利CN102020639公开的化合物4的合成过程中也涉及到(S)-1-甲基-吡咯烷-2-甲醛 (化合物1b)；专利CN102020639公开的化合物5的合成过程中涉及到化合物1b的R型异构体，即(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲醛(化合物5c)。因此，也存在上述的“合成条件苛刻、收率低、易被氧化不易于下步反应”等问题。

发明内容

本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种化合物(E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)- 丙烯酸盐酸盐及其合成方法。本发明以化合物(S,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐作为中间体，与化合物1c进行酰胺化反应，可以直接生成化合物1，化学反应方程式如下所示，也可以采用(E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐合成其他喹唑啉或喹啉类药物衍生物。本发明的化合物(E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐结构稳定，反应条件适合大生产，为合成喹唑啉或喹啉类药物衍生物提供新的方法，且大大提高了产物总收率。

本发明的技术方案是：化合物(E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐，其结构式如下所示：

其分子式为C₈H₁₃O₂N·HCl。

该化合物为(S,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐或(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)- 丙烯酸盐酸盐这两种构型或者上述两种构型的混合物，其中(S,E)-构型和(R,E)-构型的结构式分别如下：