[发明专利]靶向表观遗传学修饰位点的胶束给药系统及其制备方法

说明书

本发明提供了一种靶向表观遗传学修饰位点的胶束给药系统，包括由两亲性化合物形成的药物载体和药物，该胶束给药系统与组蛋白或DNA、RNA表观遗传学修饰位点形成具有亲和力的主客复合物。此外，本发明还提供了制备胶束给药系统的方法。该胶束给药系统可以设计载入药物，从而实现药物靶向输送，进而调控表观遗传，最终更有效治疗疾病的目的。该胶束载药系统可实现药物的靶向传递；载药量大；稳定性好；具有较高的药物释放速率。

技术领域

本发明属于纳米药物载体技术领域；涉及一种靶向表观遗传学修饰位点的胶束给药系统及其制备方法。

背景技术

在2015年国情咨文演讲中，奥巴马总统提出了精准医学的概念。精准医学强调由于环境和生活方式的不同，特别是人类基因组的不同所造成的个体差异。精准医学力求在分子水平上对个体患者的疾病进行治疗。由精准医学上的新研究进展所开发出了几种针对个体特征(如个人的基因组或个体肿瘤的遗传特征)的新疗法。受到精准医学的启发，越来越多的新药被设计开发用以纠正个体患者在分子水平的异常。这些药物无论是在实验室还是在临床应用上都展现出了惊人的效果。然而，为这些新药所设计的传输系统，如果有的话，只能靶向至细胞或者器官水平，这远远落后于精密医学的发展。

靶向药物递送是由保罗·埃利希在1902年首次提出的。理想的靶向药物递送系统是能在特定时间把药物输送到特定部位的递送系统，从而实现药物最大的治疗效果和最小的毒性。如今，随着科学技术的发展，先进的靶向递送系统已经发展为能将药物递送至特定类型的细胞甚至亚细胞器如线粒体，高尔基体和细胞核中。然而，很少有研究尝试开发在分子水平上靶向递送药物的系统。因此适应精准医学的发展，迫切需要开发出一种满足精准医学要求的新一代药物递送系统。以区别于以前的靶向药物递送系统，本研究首次设计开发了一种具有更高时间空间精度的新型药物递送系统。我们称之为精准药物递送系统。

组蛋白或DNA、RNA表观遗传学修饰位点在控制基因的表达中发挥重要作用。由于它在人类癌症的基因(错误)调控中的具有重要性，因而越来越成为治疗干预的靶点。组蛋白或DNA、RNA表观遗传学修饰位点包括：在染色质的组蛋白上发生各种位点特异的翻译后修饰；在DNA和RNA上发生的甲基化修饰。在不同的文献报道中，翻译后修饰包括，但不限于，组蛋白甲基化、乙酰化、泛素化和磷酸化、巴豆酰化；等等。然而，在细胞中，上述位点最常见于非结构化蛋白质尾部，没有任何形式的结构化的凹面空腔，因此，难以作为传统的小分子药物和酶类、多肽、抗体的结合靶点。

因此针对现有技术中的上述缺陷，迫切需要寻找一种可靠的靶向表观遗传学修饰位点的胶束给药系统及其制备方法。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种新的靶向表观遗传学修饰位点的胶束给药系统，该载药系统可实现药物的靶向传递；载药量大；稳定性好；靶向功能可显著减少抗肿瘤药物的副作用同时增加药效。

发明人发现，杯芳烃、柱芳烃和葫芦脲及其衍生物是芳香性的大环化合物，通过对大环修饰杯芳烃、柱芳烃和葫芦脲能够与不同的小分子形成主客复合物。例如，磺化杯[4]芳烃和季铵基(如三甲基赖氨酸)之间所形成的主客体复合物已得到很好的研究。已发现p-磺氨酸杯[4]芳烃能够在其它氨基酸、非甲基化赖氨酸和三甲基化赖氨酸中的选择性地特异结合三甲基化赖氨酸。这种主体分子结合阳离子蛋白和多肽的现象相当普遍。因此以杯芳烃、柱芳烃和葫芦脲及其衍生物作为药物载体可以提供一种新的胶束给药系统。

基于上述设计思路，本发明采用了如下技术方案：由杯芳烃、柱芳烃和葫芦脲及其衍生物制得靶向表观遗传学修饰位点的载药系统，然后包裹抗肿瘤药物，所得胶束给药系统可以提供药物的靶向运输。

因此，一方面，本发明提供了一种靶向表观遗传学修饰位点的胶束给药系统。该胶束给药系统包括由两亲性化合物形成的药物载体和药物，其中，所述胶束给药系统与组蛋白或DNA、RNA表观遗传学修饰位点形成具有亲和力的主客复合物。