[发明专利]一种17-丙酸酯的合成方法

说明书

本发明涉及药物合成领域，公开了一种17‑丙酸酯的合成方法，本发明方法以倍他环氧物为底料，以二氯甲烷为主要溶剂，合成17‑丙酸酯。本发明所制得的17‑丙酸酯收率可达112%以上，已接近理论收率，纯度可达99%以上，并且可将21‑丙酸酯含量控制在0.5%以下。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种17-丙酸酯的合成方法。

背景技术

丙酸倍氯米松系强效外用糖皮质激素类药，具有抗炎、抗过敏和止痒等作用，能抑制支气管渗出物，消除支气管粘膜肿胀，解除支气管痉挛。对皮肤血管收缩作用远比氢化可的松强。

17-丙酸酯是合成倍他米松双丙酸酯、丙酸倍氯米松等产品生产过程中的一种重要中间体。该中间体对杂质的要求较高，对后续产品的质量影响很大，长期以来合成的收率偏低，为了在提高产品质量的同时保持较好的收率，需要摸索一种经济可行的合成工艺方法。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种17-丙酸酯的合成方法，本发明所制得的17-丙酸酯收率可达112％以上，已接近理论收率，纯度可达99％以上，并且可将21-丙酸酯含量控制在0.5％以下。

本发明的具体技术方案为：一种17-丙酸酯的合成方法，合成路线如下：

具体地，17-丙酸酯的合成方法，以Kg和L计，包括以下步骤：

1)将11-16L二氯甲烷、4-5L二甲基亚砜添加到环酯水解反应罐中，在氮气保护和搅拌条件下，加入0.8-1.2Kg如(I)所示的倍他环氧物，控制温度30～35℃，加入0.1-0.2Kg对甲苯磺酸(催化剂)、0.6-1.0L原丙酸三乙酯，搅拌溶解至清，保温反应，用层析控制终点。

2)稀硫酸溶液配制：将0.09-0.11L硫酸加入到0.14-0.16L水中，配得稀硫酸溶液。

3)反应完全后于20～30℃下加入稀硫酸溶液和0.78-0.86Kg丙酮，在30～40℃下保温水解反应，用层析控制终点。

在发明中，添加稀硫酸溶液的目的是为了进行水解反应。

4)在洗涤罐中加入水和二甲基亚砜，搅拌均匀，然后加入步骤3)反应完全的水解反应液，搅拌，静置，将下层有机层分至下方储罐，再将储罐中有机层转入浓缩罐，常压浓缩，再加入甲醇，冷却至常温，过滤得成品。

在现有技术中，17-丙酸酯的合成均是以水或者醚类、酯类等有机液体为溶剂，其缺点是：在合成反应中，生成的杂质21-位上的丙酸酯过大，在1.5％左右。

本发明独创性首次采用二氯甲烷为溶剂，本发明团队发现，采用二氯甲烷为溶剂，具有以下二点优势：

1、采用二氯甲烷为主要溶剂，使得后处理采用水洗代替原来水析工艺。操作简便，实现了溶剂的回收，降低了成本，大大减少了废水的排放。

2、水解反应采用酸水与二氯甲烷不互溶，降低了二氯甲烷料液中的酸浓度，利用二甲基亚砜的特性，使得部分酸水进入二氯甲烷体系中，达到控制产生21-丙酸酯杂质的目的，21-丙酸酯杂质含量从原来1.5％降到0.5％以下，据本发明团队所知现有技术中21-丙酸酯含量最低也只能控制在0.9％左右。

作为优选，步骤1)中，保温温度为30-40℃，反应时间为1-1.5h。

作为优选，步骤1)和步骤3)中，用层析控制终点时所用的展开剂为体积比为1∶1.5-2.5的二氯甲烷和醋酸乙酯。

作为优选，步骤3)中，水解反应时间为2-2.5h。

作为优选，步骤4)中，水的加入量为17-18L，二甲基亚砜的加入量为0.40-0.42L二甲基亚砜。