[发明专利]登革热病毒中和抗体及其用途

说明书

本发明涉及中和登革热病毒感染而不引起抗体依赖性登革热病毒感染增强作用的抗体及其抗原结合片段以及抗体及其抗原结合片段的混合物。本发明还涉及产生此类抗体和抗原结合片段的永生化B细胞以及结合此类抗体和抗原结合片段的表位。此外，本发明还涉及所述抗体、抗原结合片段和表位在筛选方法以及在登革热病毒感染的诊断和治疗中的用途。

本申请是2009年10月13日提交的，申请号为200980140759.7，题目为“登革热病毒中和抗体及其用途”的专利申请的分案申请。

本申请要求2008年10月13日提交的申请号为No.61/104,911，发明名称为“登革热病毒中和抗体及其用途(Dengue virus neutralizing antibodies and Use Thereof)”的美国临时申请的优先权，其全部内容通过引用并入本申请。

背景技术

登革热病毒(DENV)是严重威胁世界健康的人类病原体。估计这些病毒每年引起数十万例的登革热、登革出血热和登革热休克综合征。黄病毒属有四种密切相关的登革热病毒血清型：DENV-1、DENV-2、DENV-3和DENV-4。这四种病毒通过埃及伊蚊(Aedesaegypti)——一种高度城市化的、成功抵抗所有试图对其进行杀灭和控制努力的蚊子——叮咬而在人与人之间传播。免疫接种被认为是控制登革热的唯一有效方法。为此，一些四价登革热候选疫苗已处于研发的最后阶段。

首次感染一种登革热病毒血清型可诱导针对同源血清型的终生免疫。不过，这对不同血清型的感染没有交叉保护作用。实际上，由于存在抗体依赖性感染增强作用(ADE)，针对一种血清型的已有的免疫力可增加不同血清型引起的登革热感染和登革出血热的风险。在ADE中，因先前登革热感染或由母亲被动转移来的抗体会形成感染性免疫复合物，后者结合携带Fc-受体的单核巨噬细胞系中的细胞，导致有效感染。

因此，目前需要能够预防登革热病毒感染而不增加抗体依赖性感染增强作用的风险的材料和方法。

发明内容

本发明部分基于发现了中和登革热病毒感染而不引起抗体依赖性登革热病毒感染增强作用的抗体和抗体混合物(cocktails)。因此，在本发明的一个方面，本发明包括一种人抗体、抗体变体或其抗原结合片段，其中和登革热病毒，其中所述抗体、抗体变体或其抗原结合片段不引起抗体依赖性登革热病毒感染增强作用。在一个实施方式中，本发明包含人抗体、抗体变体或其抗原结合片段，其中和登革热病毒，其中所述抗体、抗体变体或其抗原结合片段的Fc区包含突变，且其中所述突变降低抗体与Fc受体的结合。

在本发明的另一实施方式中，本发明包含药物组合物，其包含两种或更多种人抗体或其抗原结合片段。所述抗体或抗原结合片段通过结合每一登革热病毒血清型的至少两种不同的表位而中和登革热病毒血清型DENV-1、DENV-2、DENV-3和DENV-4。所述药物组合物的抗体不引起抗体依赖性登革热病毒感染增强作用。

在另一实施方式中，本发明包含一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一种具有以下任一序列的互补决定区(CDR)序列：SEQ ID NO:1-6、17-22、33-38、49-54、67-72、83-88、99、100、105-110、121-123、124、125、135-139、149、153-158、169-174、185-188或189，其中所述抗体中和登革热病毒感染。