[发明专利]四氢萘基脲衍生物的晶体

说明书

[课题]提供作为医药品原药的晶体而言有用的1‑((1R,2R)‑2‑羟基‑4,4‑二甲基‑1,2,3,4‑四氢萘‑1‑基)‑3‑(5‑甲基‑6‑(2‑甲基嘧啶‑5‑基)‑2‑苯基吡啶‑3‑基)脲的各种晶体。[解决手段]本发明提供具有优异的TrkA抑制作用的1‑((1R,2R)‑2‑羟基‑4,4‑二甲基‑1,2,3,4‑四氢萘‑1‑基)‑3‑(5‑甲基‑6‑(2‑甲基嘧啶‑5‑基)‑2‑苯基吡啶‑3‑基)脲的各种晶体、包含该晶体的药物和药物组合物、以及该晶体的制造方法。

技术领域

本发明涉及具有原肌球蛋白受体激酶A(TrkA)抑制作用且作为疼痛等预防和/或治疗剂而有用的四氢萘基脲衍生物之一、即1-((1R,2R)-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-3-(5-甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-苯基吡啶-3-基)脲(以下有时也记作化合物(1))的新型晶型(VII型晶体、VIII型晶体、IX型晶体、X型晶体、XI型晶体和XII型晶体)、这些晶体的制造方法、和含有该晶体的药物组合物。

背景技术

原肌球蛋白受体激酶(Tropomyosin receptor kinase：Trk)是在胞外具备与神经营养素(NT)结合的结合结构域、且在胞内具备激酶结构域的NT的受体型酪氨酸激酶，可以分类为作为神经成长因子(NGF)的受体的TrkA、作为脑源性神经营养因子(BDNF)和NT-4/5的受体的TrkB、和作为NT-3的受体的TrkC。据报告，这些Trk受体在神经组织中高表达，参与神经细胞的分化、维持、信号转导(非专利文献1)。

NGF已知在例如关节炎、胰腺炎、膀胱炎、慢性头痛、糖尿病性神经病变、癌症等伴随疼痛的疾病中浓度上升，此外，据报告，通过对人、大鼠给药NGF，也会诱发疼痛(非专利文献2)。进一步，还已知因NGF、TrkA的人功能丧失型变异而表现出先天性无痛症(非专利文献3)、在敲除NGF、TrkA的小鼠中疼痛症状消失(非专利文献4、5)，因此可以认为，在生物体内，NGF/TrkA通路深度参与疼痛的表达。

NGF/TrkA通路的抑制剂、即抗NGF抗体、抗TrkA抗体、低分子Trk抑制剂等在临床试验、非临床试验中表现出能够改善多种多样的疼痛症状。报告了对例如伴随变形性关节炎、慢性腰痛症、风湿性关节炎、骨折、间质性膀胱炎和慢性胰腺炎等的疼痛、神经障碍性疼痛、癌症性疼痛、复合性局部疼痛综合征、偏头痛等疼痛是有效的(非专利文献2、6~9)。

已知，包含TrkA的Trk受体因包括过剩表达、活性化、和基因融合在内的变异等，参与包括成神经细胞瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、黑素瘤、头颈部癌、胃癌、肺癌、乳癌、成神经胶质细胞瘤、星状细胞瘤、成髓细胞瘤、胆管细胞癌、分泌性乳癌、唾液腺癌、前列腺癌、胰腺癌、甲状腺乳头癌和成人骨髄性白血病等在内的多种多样的癌症，Trk抑制剂在临床试验和非临床试验中，表现出抑制肿瘤增殖(非专利文献10~14)。

此外，TrkA受体也在肥大细胞、嗜酸性粒细胞等炎症细胞、单核细胞、巨噬细胞、T细胞、B细胞等免疫活性细胞、以及包括胆碱能神经在内的中枢神经细胞等中表达，在哮喘、鼻炎、特应性皮肤炎、溃疡性大肠炎、克罗恩氏病、银屑病、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、阿兹海默病等疾病中，也报告了NGF/TrkA通路的参与(非专利文献15~21)。

从这些理由出发，研发具有TrkA抑制活性的药剂有可能能够应用于疼痛、癌症、炎症性疾病、过敏性疾病、自身免疫疾病等的治疗，可以期待作为新类型的治疗剂和/或预防剂。

具有脲结构的示出TrkA抑制作用的衍生物公开于WO2015/175788号单行本(专利文献1)、WO2015/039333号单行本(专利文献2)、WO2014/078378号单行本(专利文献3)、和WO2014/078325号单行本(专利文献4)等中。然而，这些中公开的衍生物中，不存在具备作为本发明的特征性的结构的四氢萘基结构的化合物，针对具备四氢萘基结构的化合物，没有公开也没有暗示。