[发明专利]一种2;6-二脱氧5-氮杂Angucycline四环衍生物的制备方法

权利要求书

1.一种2,6-二脱氧5-氮杂Angucycline四环衍生物的制备方法，其特征在于将2,6-二脱氧萘酚苷衍生物脱苄基后经溴代氧化反应，其产物与双烯化合物进行Diels-Alder反应后经脱乙酰基或2,6-二脱氧萘酚苷衍生物经溴代氧化反应，其产物与双烯化合物进行Diels-Alder反应，然后经脱乙酰基和脱苄基，制得2,6-二脱氧5-氮杂Angucycline四环衍生物为合成Marangucycline B的中间体，

所述2,6-二脱氧萘酚苷衍生物脱苄基后经溴代氧化反应，其产物与双烯化合物进行Diels-Alder反应后经脱乙酰基，制得2,6-二脱氧5-氮杂Angucycline四环衍生物为合成Marangucycline B的中间体，其制备具体包括下述步骤：

（一）脱苄基反应

在氢气保护下，将2,6-二脱氧萘酚苷衍生物和Pd/C溶于MeOH中进行脱苄基反应，其反应温度为70～95℃，反应时间为4～8小时，反应液经过滤、旋蒸后得产物为脱苄基的2,6-二脱氧萘酚苷衍生物，所述2,6-二脱氧萘酚苷衍生物与 Pd/C和MeOH的摩尔体积比为1mol:1~7mol:0.01-1L；所述2,6-二脱氧萘酚苷衍生物为1,5-二乙酰基-2-（3´-O-乙酰基-4´-O-苄基-2,6-二脱氧-β-D-阿拉伯糖-己糖-吡喃糖基）-萘或1,5-二乙酰基-2-（3´, 4´-二、O-乙酰基--2,6-二脱氧-β-D-阿拉伯糖-己糖-吡喃糖基）-萘；

（二）溴代氧化反应

将脱苄基的2,6-二脱氧萘酚苷衍生物溶于NBS醋酸水溶液中进行溴代氧化反应，其反应温度为50～75℃，反应时间为0.5～2.0小时，反应液经分液、柱层析得产物为1,5-二羟基-2-（3´-O-乙酰基-4´-O-羟基-2,6-二脱氧-β-D-阿拉伯糖-己糖-吡喃糖基）-萘，所述2,6-二脱氧萘酚苷衍生物与NBS醋酸水溶液的摩尔体积比为1mol:0.01~0.1L；所述NBS醋酸水溶液的NBS：醋酸：无离子水=1mol:0.01~1mol:0.5~1.5L；

（三）Diels-Alder反应

将上述制备的1,5-二羟基-2-（3´-O-乙酰基-4´-O-羟基-2,6-二脱氧-β-D-阿拉伯糖-己糖-吡喃糖基）-萘溶于MeCN后滴加双烯化合物进行Diels-Alder反应，其反应温度为30～50℃，反应时间为3～6小时，反应液经分液、柱层析得产物为9-（3´-O-乙酰基-4´-O-羟基-2,6-二脱氧-β-D-阿拉伯糖-己糖-吡喃糖基）-8-乙酰氧基-5-氮杂-1,2,3,4-四氢苯[a]蒽-1,7,12-双茚二酮，所述1,5-二羟基-2-（3´-O-乙酰基-4´-O-羟基-2,6-二脱氧-β-D-阿拉伯糖-己糖-吡喃糖基）-萘与 MeCN和双烯化合物的摩尔比为1mol:15~35L:1～2mol；所述双烯化合物为（E，E）-N，N-二甲基-N” - （3-氧代环己-1-烯-1-基）亚氨基甲酰胺；

（四）脱乙酰基反应

将上述制备的9-（3´-O-乙酰基-4´-O-羟基-2,6-二脱氧-β-D-阿拉伯糖-己糖-吡喃糖基）-8-乙酰氧基-5-氮杂-1,2,3,4-四氢苯[a]蒽-1,7,12-双茚二酮溶于甲醇与水的混合溶液中，然后在醋酸铵的催化作用下进行脱乙酰基反应，其反应温度为10～30℃，反应时间为1～2小时，反应液经分液、柱层析得产物为2,6-二脱氧5-氮杂Angucycline四环衍生物，所述9-（3´-O-乙酰基-4´-O-羟基-2,6-二脱氧-β-D-阿拉伯糖-己糖-吡喃糖基）-8-乙酰氧基-5-氮杂-1,2,3,4-四氢苯[a]蒽-1,7,12-双茚二酮与甲醇、水和醋酸铵的摩尔体积比为1mol: 5～35L：1～8L: 1～9mol；

所述2,6-二脱氧萘酚苷衍生物经溴代氧化反应，其产物与双烯化合物进行Diels-Alder反应，然后经脱乙酰基和脱苄基，制得2,6-二脱氧5-氮杂Angucycline四环衍生物为合成Marangucycline B的中间体，其制备具体包括下述步骤：

（一）溴代氧化反应

将2,6-二脱氧萘酚苷衍生物溶于NBS醋酸水溶液中进行溴代氧化反应，其反应温度为50～75℃，反应时间为0.5～2.0小时，反应液经分液、柱层析得产物为5-乙酰氧基-6-（3´-O-乙酰基-4´-O-苄基-2,6-二脱氧-β-D-阿拉伯糖-己糖-吡喃糖基）-2-溴-[1,4]-萘醌，所述2,6-二脱氧萘酚苷衍生物与NBS醋酸水溶液的摩尔体积比为1mol:0.01~1L；所述NBS醋酸水溶液的NBS：醋酸：无离子水=1mol:0.01~1mol:0.5~1.5L；所述2,6-二脱氧萘酚苷衍生物为1,5-二乙酰基-2-（3´-O-乙酰基-4´-O-苄基-2,6-二脱氧-β-D-阿拉伯糖-己糖-吡喃糖基）-萘或1,5-二乙酰基-2-（3´, 4´-二、O-乙酰基--2,6-二脱氧-β-D-阿拉伯糖-己糖-吡喃糖基）-萘；

（二）Diels-Alder反应

将上述制备的5-乙酰氧基-6-（3´-O-乙酰基-4´-O-苄基-2,6-二脱氧-β-D-阿拉伯糖-己糖-吡喃糖基）-2-溴-[1,4]-萘醌溶于MeCN后滴加双烯化合物进行Diels-Alder反应，其反应温度为30～50℃，反应时间为1～3小时，反应液经分液、柱层析得产物为9-（3´-O-乙酰基-4´-O-苄基-2,6-二脱氧-β-D-阿拉伯糖-己糖-吡喃糖基）-8-乙酰氧基-5-氮杂-1,2,3,4-四氢苯[a]蒽-1,7,12-双茚二酮，所述5-乙酰氧基-6-（3´-O-乙酰基-4´-O-苄基-2,6-二脱氧-β-D-阿拉伯糖-己糖-吡喃糖基）-2-溴-[1,4]-萘醌与 MeCN和双烯化合物的摩尔比为1mol:15～35L:1～2mol；所述双烯化合物为（E，E）-N，N-二甲基-N” - （3-氧代环己-1-烯-1-基）亚氨基甲酰胺；

（三）脱乙酰基反应

将上述制备的9-（3´-O-乙酰基-4´-O-苄基-2,6-二脱氧-β-D-阿拉伯糖-己糖-吡喃糖基）-8-乙酰氧基-5-氮杂-1,2,3,4-四氢苯[a]蒽-1,7,12-双茚二酮溶于甲醇与水的混合溶液中，然后在醋酸铵的催化作用下进行脱乙酰基反应，其反应温度为10～30℃，反应时间为1～2小时，反应液经分液、柱层析得产物为9-（3´-O-乙酰基-4´-O-苄基-2,6-二脱氧-β-D-阿拉伯糖-己糖-吡喃糖基）-5-氮杂-1,2,3,4-四氢苯[a]蒽-1,7,12-双茚二酮；所述9-（3´-O-乙酰基-4´-O-苄基-2,6-二脱氧-β-D-阿拉伯糖-己糖-吡喃糖基）-8-乙酰氧基-5-氮杂-1,2,3,4-四氢苯[a]蒽-1,7,12-双茚二酮与甲醇、水和醋酸铵的摩尔体积比为1mol: 5～35L：1～8L: 1～9mol；

（四）脱苄基反应

在氢气保护下，将上述制备的9-（3´-O-乙酰基-4´-O-苄基-2,6-二脱氧-β-D-阿拉伯糖-己糖-吡喃糖基）-5-氮杂-1,2,3,4-四氢苯[a]蒽-1,7,12-双茚二酮溶于甲醇与水的混合溶液中搅拌0.5小时后加入Pd/C进行脱苄基反应，其反应温度为70～90℃，反应时间为0.5～2.5小时，反应液经分液、柱层析得产物为2,6-二脱氧5-氮杂Angucycline四环衍生物，所述9-（3´-O-乙酰基-4´-O-苄基-2,6-二脱氧-β-D-阿拉伯糖-己糖-吡喃糖基）-5-氮杂-1,2,3,4-四氢苯[a]蒽-1,7,12-双茚二酮与 Pd/C和MeOH的摩尔体积比为1mol:1~7mol:0.01~1L。