[发明专利]一种2;6-二脱氧5-氮杂Angucycline四环衍生物的制备方法

说明书

本发明公开了一种2,6‑二脱氧5‑氮杂Angucycline四环衍生物的制备方法，其特点是采用2,6‑二脱氧萘酚苷衍生物经NBS溴代氧化反应，其产物与双烯体进行Diels‑Alder反应后经脱乙酰基和脱苄基，制得2,6‑二脱氧5‑氮杂Angucycline四环衍生物为合成Marangucycline B的中间体。本发明与现有技术相比不仅缩短了反应路线，操作更为简便，产率高，所用试剂均价廉易得，有机溶剂和催化剂大大减少，生产成本明显降低，较好的解决了Dieds‑Alder反应构建四环的时间长等问题，避免了高毒的化学试剂的使用，是一种较为绿色环保和经济高效的Marangucycline B的合成中间体的制备方法。

技术领域

本发明涉及有机合成中间体技术领域，具体地说是一种用于合成MarangucyclineB的2,6-二脱氧5-氮杂Angucycline四环衍生物中间体的制备方法。

背景技术

近年来，由于越来越多的新微生物资源如植物共生微生物菌、稀有放线菌、海洋微生物菌被发现以及分离和检测技术的不断进步，许多含糖碳苷结构的天然产物被发现在合成新型材料、表面活性剂、生物活性分子方面具有很关键的作用(Foley,P.；Phimphachanh,A.；Beach,E.；Zimmerman,J.；Anastas,P.Green Chem.2011,13,321.)。Angucycline抗生素就是典型的一大类，它是海洋微生物的次级代谢产物，也是继四环素和蒽环类抗生素之后第三类具有碳四环结构的天然抗生素，也是多环芳香聚酮家族的重要成员(Elshahawi,S.I.；Shaaban,K.A.；Kharel,M.K.；Thorson,J.S.Chem.Soc.Rev.2015,44,7591.)。Angucycline抗生素结构式如下：

其中，芳基碳糖苷Angucycline抗生素的结构比较特殊，它是由糖与一个含苯并蒽醌的四环骨架组成(Figure 1)。糖基与四环以C-C键连接，与C-C键相连的A环在其邻位有一个羟基，在这四个环中，最稳定的是A环，变化极少，其次是B环，C环和D环的变化最多。

通常，此类Angucycline抗生素具有广泛生物的活性，主要包括抗肿瘤、抗菌、抗病毒等，还能作为酶抑制剂、血小板凝集抑制剂(Alvi,K.；Baker,D.；Stienecker,V.；Hosken,M.；Nair,B.J.Antibiot.2000,53,496.)。水棱霉素是最早被发现的含碳糖苷结构的Angucycline抗生素，具有抗革兰氏阳性菌作用，以及作为酶抑制剂，Angucycline抗生素结构式如下：

Marangucycline B是最近在深海链霉菌属SCSIO 11594号中新发现的一种Angucycline抗生素，其结构式如下：

该化合物比顺铂(IC50＝3.75-5.26μM)有更好的体外细胞毒活性(IC50＝0.25-0.56μM)，且具有重要的抗肿瘤选择性，所以具有很好的药物开发前景(Song,Y.；Liu,G.；Li,J.；Huang,H.；Zhang,X.；Zhang,H.；Ju,J.Mar.Drugs2015,13,1304-1316.)。