[发明专利]一种靶向胰腺癌肿瘤细胞的双特异性多肽分子探针及应用

说明书

本发明公开了一种靶向胰腺癌肿瘤细胞的双特异性多肽分子探针，所述分子探针的结构式如式(I)所示：其中，X、Y为可选择的氨基酸，X选自赖氨酸、半胱氨酸、天门冬氨酸，Y选自苯丙氨酸或酪氨酸，其中a位点氨基酸残基和/或b位点氨基酸残基标记一种用于分子影像的显像分子，c位点氨基酸残基标记另外一种用于分子影像的显像分子。本发明还提供了所述探针的制备方法，以及在制备肿瘤诊断试剂中的应用。本发明提供的靶向胰腺癌肿瘤细胞的分子探针不仅具有极高的特异性，而且双靶点靶向效果叠加克服胰腺癌的高度异质性，改善单一靶点靶向能力有限的特点，对于检出早期微小胰腺癌也具有极高的敏感度和特异度。

技术领域

本发明公开了一种多肽，更为具体地，本发明公开了一种双特异性多肽。

背景技术

胰腺癌(PC)是一种最致命的癌症，其5年生存率约为7％，其中一个重要的原因是大多数(超过85％)的患者被诊断为晚期疾病，预后较差。胰腺导管腺癌(PDAC)占PC病理类型的绝大多数，其是由胰腺癌前病变逐渐演变为胰腺肿瘤。早期PDAC的成功诊断和切除，包括胰腺上皮内瘤变(PanIN)，可导致4年生存率高达78％。因此，早期诊断PDAC可导致更好的预后和改善患者护理。

分子影像学的基本成像原理是将制备好的分子探针引入活体组织细胞中，使标记的分子探针与靶分子相互作用，再利用合适的成像系统检测出分子探针发出的信息，经计算机处理后生成活体组织的分子图像或功能代谢图像，目前主要应用于肿瘤、心血管和神经系统疾病等方面。活体内分子成像最关键的是成像靶点的选择及适宜的成像技术，即高特异性的分子探针和高敏感性的探测技术。活体内的分子成像必须满足以下条件：高特异性、高灵敏度、生物学屏障可通透性、生物信号可放大性。

近年来，分子影像的出现为胰腺癌的早期诊断找到了新的突破点，给早期诊断PDAC，甚至是来自没有明显症状的个体的癌前病变提供了机会。此外，分子成像结合当前成像系统与结合亲和力，可以针对在症状出现前几年出现的疾病特异性分子生物标志物。因此，对于具有PDAC早期诊断能力、监测治疗和精准手术实时指导的分子显像剂是非常有临床前景的。目前用于分子影像的技术主要包括核医学成像(PET、SPECT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、光学成像以及超声成像等。

在分子影像技术的应用中选择与肿瘤相关性高的靶点是保证诊断特异性的关键所在。既往研究报道的胰腺癌相关的传统高表达靶向胰腺癌的细胞膜表面受体、细胞因子有表皮生长因子受体(EGFR)、尿激酶型纤溶酶原激活物受体(uPAR)、癌胚抗原细胞粘附分子(CEACAM)，血管内皮生长因子受体(VEGFR)，以及最新胰腺癌机制研究发现的胰腺癌靶点，新型生物标记物网格蛋白plectin-1等。

PDAC的特点之一是其存在一种致密的纤维质基质、低血管和低灌注的肿瘤血管，缺乏实体瘤的高通透性和滞留效应(enhanced permeability and retention effect)，即EPR效应，并且肿瘤内的间质流体压力增加，使大多数纳米颗粒的输送不起作用。最近对过去10年文献的分析表明，被递送到致密的PDAC中的纳米颗粒剂量不超过0.4％，远低于所有类型癌症的0.7％(中值)。基于小分子多肽具有的优良生物相容性，以及考虑到体内的长期安全性和临床转化前景，小分子多肽影像示踪剂可能更适合于PDAC诊断。在各种成像方式中，磁共振成像(MRI)被广泛应用于能够提供高软组织对比度的独立成像的诊所。近红外荧光成像(NIRF)可以实时显示全身的药代动力学和生物分布，具有高灵敏度和高特异性，在手术导航的应用中，NIRF分子探针具有高度特异性。但NIRF分子探针空间分辨率低，组织穿透能力差。