[发明专利]布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的晶型、制备方法及其应用

说明书

本发明公开了一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的制备方法、晶型、晶型的制备方法及其应用。具体地，本发明涉及化合物(R)‑1‑(3‑(4‑氨基‑3‑(2‑氟‑6‑苯氧基吡啶‑3‑基)‑1H‑吡唑[3,4‑d]嘧啶‑1‑基)哌啶‑1‑基)丙‑2‑烯‑1‑酮的制备方法、晶型、晶型的制备方法及其应用。本发明所得式(I)化合物的晶型具备较好的水溶解度、稳定性和大鼠生物利用度，可更好地应用于治疗B细胞恶性肿瘤或自身免疫性疾病的临床。

技术领域

本发明属于化学药物晶型工艺以及药物制备技术领域，具体是涉及化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(2-氟-6-苯氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备方法、晶型、晶型的制备方法及其应用。

背景技术

布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase,Btk)，一种非受体酪氨酸激酶Tec家族的成员，其中Tec家族激酶成员还包括Tec，Itk，Txk和Bmx。Btk对于B细胞发育、激活、信号传导和存活是至关重要的。另外，Btk在众多其他造血细胞信号传导途径中起作用，例如在巨噬细胞中的Toll样受体(Toll like receptor，TLR)和细胞因子受体介导的TNF-α产生、在肥大细胞中的免疫球蛋白E受体(FcεR1)信号传导、在B-谱系淋巴样细胞中抑制Fas/APO-1细胞凋亡的信号传导以及胶原刺激的血小板聚集。参见例如J.Bio.Chem.,2003,278:26258-26264、J.Exp.Med.,2003,197:1603-1611。近年来研究显示，Btk信号通路是目前非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、B细胞淋巴瘤及自身免疫疾病临床治疗研究中的新热点。除此之外，BTK信号通路还参与了类风湿性关节炎及如系统性红斑狼疮的其他自身免疫性疾病。小分子BTK抑制剂在各种B细胞淋巴瘤如套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤等、慢性移植物宿主病、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症，以及其他免疫疾病的作用已被临床证实。因此，靶向BTK的小分子抑制剂对治疗B细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病均有好处。

同一种药物分子形成多种晶型的现象称为药物多晶型现象，在药物开发过程中广泛存在，是有机小分子化合物固有的特性。不同晶型可能会在熔点、溶解度、溶出性能、化学稳定性等存在差异，其物理化学性能直接影响到药物的安全和有效性。因此，晶型研究和控制是药物研发过程中的重要研究内容。

发明内容

本发明提供了式(I)所示化合物，即(R)-1-(3-(4-氨基-3-(2-氟-6-苯氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备方法、晶型、晶型的制备方法及其应用。

本发明涉及的式(I)所示化合物，即(R)-1-(3-(4-氨基-3-(2-氟-6-苯氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，该化合物为新型的BTK激酶抑制剂，在激酶选择性、体内外抗肿瘤活性、hERG通道阻滞作用等方面均有所改善，因此对该化合物进行相关的晶型研究，有望使其更好地应用于临床。

式(I)化合物在不同结晶条件下得到的一系列结晶产物，对所得结晶产物进行了X-射线-粉末衍射检测，发现了A、B、C、D、E的不同晶型，并对其水溶解度、稳定性以及大鼠口服药代动力学进行了相关研究。

本发明采用如下的技术方案：

本发明所提供的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，为式(I)化合物：

具有A、B、C、D、E、无定型的不同晶型。

进一步地，