[发明专利]一种吡啶衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及一种吡啶衍生物的制备方法，本方法以哌啶‑4‑酮盐酸盐为原料，经卤代反应和消除反应得到一系列吡啶衍生物。以哌啶‑4‑酮盐酸盐和特定量的卤代试剂经卤代反应分别制备3,5‑二卤代哌啶‑4‑酮、3,3,5‑三卤代哌啶‑4‑酮或3,3,5,5‑四卤代哌啶‑4‑酮，然后和不同种类的碱性试剂，经消除反应得到4‑位分别为羟基、氨基或二甲氨基的吡啶衍生物消除反应。本发明操作简便，条件温和，工艺流程短，废水量低，绿色环保，成本低，有利于所述吡啶衍生物的绿色工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种吡啶衍生物的制备方法，具体涉及吡啶衍生物4-羟基吡啶、4-氨基吡啶、4-二甲氨基吡啶、3-氯-4-羟基吡啶、3-溴-4-羟基吡啶、3-氯-4-氨基吡啶、3-溴-4-氨基吡啶、3,5-二氯-4-羟基吡啶、3,5-二溴-4-羟基吡啶、3,5-二氯-4-氨基吡啶和3,5-二溴-4-氨基吡啶的制备方法，属于医药化工技术领域。

背景技术

羟基吡啶(I1)，又名γ-吡啶酮(γ-pyridone)，其英文名为4-hydroxypyridine，是一种重要的有机合成中间体，在医药、农药等方面有广泛的用途，它是合成吡啶磺酰胺类利尿药(torasamide)的重要原料，也是合成高效酰化催化剂DMAP的重要中间体。

4-羟基吡啶的合成方法鲜有报道，文献Arzncim-forsch，1998，38(1):144-150和安阳师范学院学报2006，92-93以草酸二乙酯在乙醇钠存在下与丙酮发生缩合反应，再水解制得白屈菜酸，然后进行氨化生成白屈氨酸，最后通过加热脱羧制得4-羟基吡啶。

合成路线1需要使用大量的乙醇钠，在缩合反应时容易发生单取代产物，副产物多，严重影响产品的质量，同时此工艺流程长，操作复杂，对设备要求高，收率比较低(64.5％)，不适合工业化生产。

文献化学研究2001，12(4)37-38将吡啶在乙酸乙酯溶剂中用氯化亚砜氯化制得二氯化4-吡啶基吡啶中间体，再经氢氧化钠溶液调节pH值至5左右，在130℃温度下水解，制得4-羟基吡啶，通过氯仿重结晶进一步提高产品的质量。总收率为50％(以吡啶计)

在此合成路线中，要使用到乙酸乙酯、乙醇、氯仿、苯等几种有机溶剂，溶剂消耗很大，同时对反应物的温度、pH值控制要求比较高，而且在反应过程中，伴随有黑色的粘稠物，给产品的分离和提纯带来十分麻烦，仅适合于实验室制备。

专利CN1560036以4-氨基吡啶为起始原料，于盐酸或硫酸存在下与亚硝酸钠在室温下发生重氮化反应，再经水解反应，制得4-羟基吡啶，含量99％，收率95％。

但是原料4-氨基吡啶价格高，重氮化反应生产操作安全性差，不利于放大生产。

南京理工大学的硕士学位论文(王伟忠)由吡啶经过氧化、硝化得到4-硝基吡啶-N-氧化合物，然后由4-硝基吡啶-N-氧化合物得到4-羟基吡啶-N-氧化合物，最后还原4-羟基吡啶-N-氧化合物得到目标产物4-羟基吡啶，总收率45.5％。

该路线步骤长，操作繁琐，三废量大，不利于环境保护和工业化放大。

4-氨基吡啶(12)，又称对氨基吡啶，是有机合成、医药及染料合成的重要中间体，它可用于医学研究，临床用作钾通道抑制剂，用于治疗神经方面的疾病，如重症肌无力等；也可作为分子模板反应的底物或进行配位化学研究时的配体等。

文献天津理工学院学报1999，15，80-82和专利CN1807415、CN 106554306和CN107011255以异烟酸为起始原料，经硫酸催化酯化制备异烟酸乙酯，再与氨水反应制成异烟酸酰胺，在溴水作用下经霍夫曼降解得到4-氨基吡啶，总产率为50％。