[发明专利]一种含五元环的化合物及其制备和应用

说明书

本发明提供了一种新型一种含五元环的化合物，其特征在于，为如下结构所示的化合物：该化合物可以作为一种免疫细胞迁徙抑制剂来使用，该抑制剂有很好的亲水性，可以开发成眼药水。对免疫细胞迁徙有很强的抑制能力，可以缓解大多数干眼症病人的症状。

技术领域

本发明涉及医药化学领域，具体地，涉及一种含五元环的化合物及其制备方法和在治疗干眼症上的应用。

背景技术

眼泪给眼睛持久的润湿和润滑，是维持视力和眼睛舒适度的关键。眼泪由水、油脂、粘液、抗体和一些特定蛋白质(用于抵抗感染)的组成。这些组分由位于眼周围的特殊的腺体分泌。当该眼泪体系中存在不平衡时，人会感觉眼干。

干眼综合征为常见的眼表面炎性疾病。患有干眼病的人可能感觉到眼睛疼痛、光敏性、发痒、发红和视力模糊。干眼综合征有多种诱发因素，包括年龄、性别、环境、药物、手术，和全身疾病如自身免疫系统疾病、糖尿病、甲状腺疾病、淋巴瘤等。干眼病如得不到恰当的诊断和治疗可能会导致进一步的并发症如感染、眼表面角质化、角膜溃疡和结膜鳞状化等。

故而，干眼症是困扰5-10％人口的很大的疾病，特别是长期工作于计算机前，及中年以后的人群。现今眼科医生门诊超过30％是干眼症病人。中国尽管干眼症患者众多，但迄今没有被批准用于治疗干眼症的药物。病人只能已人造眼泪得到暂时的缓解。因此，急需治疗干眼症的药物。

干眼症的发病率和年龄与呈正比，50岁以上人群约20％有不同程度的干眼症；性别也影响干眼症，女性，特别是高龄女性患干眼症远高于男性，这可能和性荷尔蒙的分泌有关；白领工作人员长时间在空调环境下，另外长时间使用屏幕也造成该人群干眼症发病率高。干眼症是一连续的病理过程，病情由轻到重连续发展，且轻、中、重度之间无明显的分界线。尽管干眼症病因复杂，研究发现各种原因引发的干眼症的病理类似：免疫细胞侵润眼睛表面组织引发慢性炎症，造成眼表伤害。目前，欧美市场有两个药物被批准：(1)环孢素A悬浮液。该药是很强大免疫系统抑制药，因此有可能造成对免疫系统的伤害。同时，因为其是悬浮液，存在长期存放稳定性，以及使用时对病人眼睛刺激等问题；(2)Lifitigrast,该药2016年12月或得美国FDA批准，是免疫细胞迁徙抑制剂，通过阻止免疫细胞进入炎症部位达到治疗效果；但该药亲脂性很高，而且在临床上对50％的病人没有效果。

发明内容

本发明为新型的免疫细胞迁徙抑制剂，有很好的亲水性，可以开发成眼药水。对免疫细胞迁徙有很强的抑制能力，可以缓解大多数干眼症病人的症状。

本发明提供了一种含五元环的化合物，其特征在于，为如下结构所示的化合物：

该化合物的形式还可以表示为如下结构：

其中，R₁选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、R¹-X；

R¹选自芳基、杂芳基、烷基；

X选自碳、羰基(即为：的形式)、氮、硫、氧；

Y选自碳、羰基(即为：的形式)、氮、硫、氧；

X-Y键选自单键、双键或三键；即、当存在X的情况下，X与Y的联键为任何化学键。

R₂为苯环上任一或任几取代的氢、卤素、烷基；

R₃为烷基、苄基、芳基、杂芳基；

R₄为氢、烷基、苄基、芳基；

A¹选自碳、氮；

A²选自碳、氧、硫、氮；

A³选自碳、氧、硫、氮；