[发明专利]一种2;5-二溴苯乙酸的合成方法

说明书

本发明公开了一种抗丙肝药物中间体2，5二溴苯乙酸的合成。本发明以靛红为原料，经羰基还原、5位溴代、重氮化水解反应制得2，5二溴苯乙酸。其中羰基还原采用催化加氢还原，溴代采用NBS作为溴代剂，重氮化采用亚硝酸钠/氢溴酸体系。水解溴代试剂为HBr/溴化亚铜。该发明具有原料来源广泛，反应条件温和，收率高，品质优，成品低廉等优点。

技术领域

本发明涉及药物化工合成技术领域，涉及一种2,5-二溴苯乙酸的合成方法。

背景技术

2，5-二溴苯乙酸是抗丙肝类药物依巴司韦（Elbasvir）的重要中间体。依巴司韦是一种HCV抑制剂，它被用来治疗丙型肝炎，对基因1型和基因4型丙肝具有良好的应答率，它与格佐普韦所组成的丙肝治疗药物zepatier在临床治疗丙型肝炎上具有非常良好的治愈率。目前全球范围内有2.1亿人感染丙型肝炎病毒(HCV)，约60%～80%发展为慢性肝炎，部分患者进一步发展为肝硬化和肝癌。我国现有1000万HCV感染者。格佐普韦/依巴司韦治疗方案为1次/天，疗程为12周，或24周。格佐普韦/依巴司韦的临床优势在于对肝硬化代偿期、初治失败患者的持续病毒应答率（SVR）均>90%。因此依巴司韦的市场前景广阔。

目前，2,5-二溴苯乙酸制备，通常先将对二溴苯氯甲基化后再与氰化亚铜反应生成苯乙腈后再经水解制得。或用2,5-二溴甲苯溴代生成2,5-二溴苄基后再与氰化钾生成2,5-二溴苯乙腈后再水解制得。无论是那一条路线，都要使用氰化物毒品，在工业放大中存在着巨大的安全隐患，此外，生产时还使用了大量的高沸点水溶性有机溶剂，如DMSO 和DMF等，回收困难易造成环境污染， 两条路线所得产品收率较低，成本过高，作为大生产工艺存在很多缺点。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供一种来源十分广泛的靛红作为起始原料的2,5-二溴苯乙酸的合成方法。本发明的工艺中涉及到的化学反应均为经典成熟的反应，因而使得整个生产过程稳定可靠，所得的每个中间体质量都易于控制，整个合成过程原料易得，收率高，生产安全性好，对环境无毒安全、实现清洁生产。且所得产品杂质少，质量好。是一种成本低廉的也是可行的2,5-二溴苯乙酸的合成方法。

为了实现上述技术目的，本发明的2,5-二溴苯乙酸的合成步骤包括：

(1)将将靛红用水合肼、催化加氢还原成吲哚酮；

(2)吲哚酮用溴素、N-溴代丁二酰亚胺（NBS）发生苯环上取代生成5-溴吲哚酮；

(3)5-溴吲哚酮重氮化、水解溴代反应生成2,5-二溴苯乙酸。

上述方案中，所述(1)步骤中的靛红还原方法，采用污染小的催化加氢还原，可避免使用毒性较大的水合肼，有利于保护员工的身体健康。

上述方案中，所述(1)步骤中催化加氢所用的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃等。本发明中选用乙醇为加氢溶剂。

上述方案中，所述(1)步骤中催化加氢所用的催化剂为镍系催化剂,催化剂加入量为原料量的5%-15%。

上述方案中，所述(1)步骤中催化加氢工艺反应温度60-85℃，反应压力0.2-0.4MPa。

上述方案中，所述(2)步骤中溴代剂选用NBS。选用NBS溴代试剂，反应属于游离基反应，可采用光照以提高反应活性。

上述方案中，所述(2)步骤溴代反应选用溶剂有四氯化碳、三氯甲烷、二氯甲烷等，本发明中选用二氯甲烷。

上述方案中，所述(2)步骤吲哚酮比NBS比二氯的分子比1：1.05。

上述方案中，所述(2)步骤吲哚酮、NBS、二氯甲烷的分子比为：1:1.02-1.1:12.5-14.5。

上述方案中，所述(2)步骤溴代反应温度计30-55℃。本发明选取42℃。