[发明专利]用于盐酸吉西他滨高效热化疗的复合温敏囊泡及制备方法

说明书

本发明公开了一种可显著提高盐酸吉西他滨热化疗疗效的复合温敏囊泡型载体及其制备方法，属于高分子材料和医学工程领域。该复合温敏囊泡由两亲性温敏聚合物通过双乳法包裹疏水的超顺磁性纳米颗粒和亲水的盐酸吉西他滨形成，其中药物盐酸吉西他滨被包裹在复合温敏囊泡的亲水内核中，疏水的超顺磁纳米颗粒被包裹在复合温敏囊泡的双层疏水膜中。由于该复合温敏囊泡能够较为精确地控制其所介导的磁热疗和温控药物释放行为，可以实现盐酸吉西他滨化疗与热疗的间隔作用，从而使盐酸吉西他滨热化疗的疗效最大化。

技术领域

本发明属于高分子材料和生物医学工程领域，具体涉及一种可有效提高化疗药物盐酸吉西他滨细胞毒性，从而实现盐酸吉西他滨高效热化疗的纳米载体。

背景技术

盐酸吉西他滨是一种典型的细胞周期抑制性药物，通常作用处于S期的细胞，即快速增殖期的细胞。因此盐酸吉西他滨多用于恶性程度较高的晚期或者转移性实体瘤的治疗，包括非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌和卵巢癌等，具有广阔的市场前景。但是盐酸吉西他滨的体内代谢极快，半衰期只有17分钟，因此临床应用必须保证较高的给药剂量才能维持一定的血药浓度。同时，除了能够作用于快速增殖的肿瘤细胞外，盐酸吉西他滨还可以作用于一些新陈代谢较快的正常组织，例如骨髓、皮肤、消化道等，引起骨髓抑制、血象异常、皮疹、消化系统障碍等副作用。特别是临床上为了保证肿瘤化疗的疗效，通常将盐酸吉西他滨与其他化疗药物搭配使用，比如顺铂、卡铂、紫杉醇搭配，用于治疗晚期转移性的非小细胞肺癌、膀胱癌、乳腺癌和卵巢癌等。由于不同化疗药物的副作用会发生叠加，从而导致更加严重的全身系统毒性。

基于纳米药物传递系统的研究进展，多种纳米药物载体，包括脂质体、白蛋白、聚合物胶束、PLGA纳米球、多孔硅球、碳纳米管等，被用于包载盐酸吉西他滨，延长其在体内的代谢周期，提高其对肿瘤的靶向性作用。但是无论哪种类型的药物载体，都存在稳定性不足的问题。由于载体多通过较弱的物理相互作用负载药物，因此在血液循环的过程中，被包裹的药物会通过被动扩散等方式从载体中泄露出来，而暴露于血液中的游离药物是出现化疗副作用的主要原因。鉴于目前的研究发现，许多化疗药物具有热增敏的特性，即将热疗与化疗联合使用，可以使许多化疗药物的细胞毒性得到显著的提升，而这些药物中也包含盐酸吉西他滨。这种将热疗与化疗联合使用的疗法也被称为热化疗。因此在肿瘤局部实现盐酸吉西他滨的热化疗，即利用局部热疗增强盐酸吉西他滨对肿瘤细胞的细胞毒性，是提升盐酸吉西他滨临床疗效，降低副作用的有效手段。

尽管近几年已有一些研究利用纳米药物载体，包括脂质体，氧化硅纳米球、条件响应型聚合物胶束等，通过共载纳米热疗剂和化疗药物，使化疗和热疗同步发生，从而增强化疗药物的细胞毒性。但是这些工作针对的药物多为阿霉素、顺铂、紫杉醇等。由于这些药物与热疗同步作用时，其热增敏效果最好，因此相应纳米载体的设计相对简单，只需要利用同一载体共载药物和纳米热疗剂即可。但是盐酸吉西他滨极为特殊，需要与热疗间隔作用才能表现出明显的热增敏性。这是由于盐酸吉西他滨本质上是一种前药，本身并不具有抗肿瘤活性，只有在细胞内被脱氧胞嘧啶激酶活化并进一步代谢后，才能形成具有抗肿瘤活性的胞嘧啶类似物，进而作用于肿瘤细胞的DNA，诱导细胞的凋亡。因此临床上一般是在盐酸吉西他滨静脉给药后24小时再热疗。因此现有的，通过介导热疗与化疗同步作用增强药物细胞毒性的复合纳米载体，并不适用于盐酸吉西他滨的热化疗。为有效增强盐酸吉西他滨临床疗效，所涉及的纳米药物载体需要针对药物的热增敏特性做出相应的设计，而目前尚无相关研究。

发明内容

为有效增强盐酸吉西他滨的细胞毒性，本发明的目的是提供一种针对盐酸吉西他滨热增敏特性，可使热疗和化疗间隔发生，从而实现盐酸吉西他滨高效热化疗的复合温敏囊泡。

为了实现上述目标，本发明提供的技术方案为：

一种用于盐酸吉西他滨高效热化疗的复合温敏囊泡，所述的复合温敏囊泡是由两亲性温敏聚合物通过双乳法包裹疏水的超顺磁性纳米颗粒和亲水的盐酸吉西他滨形成，粒径在150 nm～400 nm之间，其中药物盐酸吉西他滨被包裹在复合温敏囊泡的亲水内核中，疏水的超顺磁纳米颗粒被包裹在复合温敏囊泡的双层疏水膜中，示意图见图1。