[发明专利]一类丙烯酸类化合物及其制备方法、药物组合物和用途

说明书

本发明提供了一类丙烯酸类化合物及其制备方法、药物组合物和用途，具体地，本发明提供了一种如下式I所示的化合物，其中，各基团的定义如说明书中所述。所述的化合物可以作为CREB/CRTC2互作抑制剂，用于制备治疗糖尿病等疾病的药物组合物。

技术领域

本发明涉及药物化学和医药领域，具体涉及一类丙烯酸类化合物、其制备方法、含此类化合物的药物组合物及作为CREB/CRTC2互作抑制剂，特别是制备用于治疗糖尿病等疾病的药物的用途。

背景技术

CREB/CRTC2(cAMP-responsive element-binding protein/CREB-regulatedtranscription co-activator 2)转录复合物与血糖相关的生物钟调节相关联。肝糖异生作用的异常活跃是导致II型糖尿病患者血糖水平持续较高的主要原因之一，更是患者出现空腹高血糖的主要元凶。国内外研究机构证实，肝脏中CREB/CRTC2转录复合物的形成是启动肝糖异生作用的关键环节。饥饿状态下，胰高血糖素通过3,5-环单磷酸腺苷(cAMP)信号通路激活肝细胞中的CREB转录活化因子，进而上调两个肝糖异生途径中的关键酶：葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)的表达。近年来，研究表明CRTC家族(CRTC1、CRTC 2和CRTC 3)是强效CREB转录辅激活因子，其中CRTC2在肝脏中表达最高。在肝细胞中，未激活状态的CRTC2处于持续被激酶SIK2磷酸化的状态，与14-3-3蛋白相结合。当胰高血糖素与肝细胞膜上的胰高血糖素受体结合后，通过cAMP-PKA级联反应抑制SIK2活性，使CRTC2发生去磷酸化并脱离14-3-3蛋白，去磷酸化后的CRTC2转移入细胞核与CREB结合，形成的CREB/CRTC2转录复合物能够有力地上调CREB控制的基因表达。在II型糖尿病模型小鼠中，CREB/CRTC2转录复合物的活性异常上调，这是导致空腹高血糖的主要原因之一。因此，干扰CREB/CRTC2转录复合物的形成，是一个具有潜力的防治II型糖尿病尤其是具有空腹高血糖表型的II型糖尿病的新靶标。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种通式I及通式II所示的丙烯酸衍生物类化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、R-异构体或S-异构体或它们的混合物。

本发明的另一个目的在于提供一种上述通式I及通式II所示的丙烯酸衍生物类化合物的制备方法。

本发明的再一个目的在于提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自上述通式I及通式II所示的丙烯酸衍生物类化合物、其可药用的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物中的一种或多种。

本发明的又一个目的在于提供一种CREB/CRTC2互作抑制剂，其包含选自上述式I及通式II所示的丙烯酸衍生物类化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物中的一种或多种。

本发明的又一个目的在于提供上述通式I及通式II所示的丙烯酸衍生物类化合物、其可药用的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物在制备用于治疗与CREB/CRTC2互作抑制剂相关的糖尿病等疾病的药物中的用途。

本发明的又一个目的在于提供一种治疗与CREB/CRTC2互作抑制剂相关的糖尿病等疾病药物的方法，其包括向需要该治疗的患者给药选自上述通式I及通式II所示的丙烯酸衍生物类化合物、其可药用的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物中的一种或多种。

基于上述目的，本发明提供了一种具有如下通式I及通式II所示的丙烯酸衍生物类化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、R-异构体或S-异构体或它们的混合物：

本发明的第一方面，提供了一种具有如下通式I所示结构的丙烯酸衍生物类化合物，或者其外消旋体、R-异构体、S-异构体、药学上可接受的盐或它们的混合物：

其中：