[发明专利]2，2，2-三氟-N-[(1S，4S)-4-羟基四氢萘-1-基]-乙酰胺制备方法

说明书

本发明公开了一种2，2，2‑三氟‑N‑[(1S，4S)‑4‑羟基‑1，2，3，4‑四氢萘‑1‑基]‑乙酰胺的制备方法：2，2，2‑三氟‑N‑[(S)‑4‑羰基‑1，2，3，4‑四氢萘‑1‑基]‑乙酰胺在手性的恶唑硼烷衍生物与硼烷二甲硫醚的作用下不对称还原得到2，2，2‑三氟‑N‑[(1S，4S)‑4‑羟基‑1，2，3，4‑四氢萘‑1‑基]‑乙酰胺反应液；反应结束后，加稀盐酸淬灭，过滤，水打浆，固体烘干既得纯品，收率95.0%以上，纯度99.0%以上，ee%值99.0%以上。本发明的制备方法采用手性的恶唑硼烷衍生物与硼烷二甲硫醚共同作用下进行不对称还原，反应操作简单，缩短制备周期，降低制造成本，大大减少了固废和废水的产生，有利于环保，降低了企业在处理废弃物上的投入。

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，具体地说是一种2，2，2-三氟-N-[(1S，4S)-4-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺的制备方法。

背景技术

MOR是内源性脑啡肽和吗啡等阿片类镇痛药物的作用靶点，专利WO2017063509报道的一种氧杂环类衍生物（通式1）是MOR的受体激动剂，本化合物2，2，2-三氟-N-[(1S，4S)-4-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺（化合物1）是氧杂环类衍生物（通式1）的重要结构片段之一。其结构式如下所示：

酮的不对称还原是不对称合成最基本的反应之一，由酮的不对称还原得到的光学活性醇类化合物尤其是仲醇类化合物是许多药物、天然产物的基本结构以及有机合成的重要原料，主要有以下几种不对称还原酮的方法：金属手性试剂不对称还原酮、手性恶唑硼烷催化体系不对称还原酮、生物酶催化不对称还原酮、金属不对称还原酮及电化学不对称还原酮。

专利（WO 201383206、US 2013150361、WO201383606、WO201383604、US201557273）报道了以化合物2为原料，N，N-二甲基甲酰胺（DMF）作溶剂，用金属钌的络合物作催化剂，甲酸作氢源，50 ℃下反应24小时，浓缩，固体用二氯甲烷和乙醚洗涤，过柱纯化得到化合物1。

反应路线如下：

但是，应用上述路线进行合成过程中发现，制备化合物1存在如下问题：制备化合物1后处理采用金属钌络合物作催化剂，成本较高且不易得，操作危险，后处理操作繁琐，得到化合物1的ee值较低，需要柱层析纯化，后处理操作繁琐，合成效率低，制造成本高，产生大量废弃物，不利于工业化生产。

因此，寻找一种操作简单，经济环保，有利于工业化生产的化合物1的纯化方法是很有必要的。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有制备化合物1的工艺中成本高，操作危险，后处理复杂，合成效率低，且废弃物多的缺陷而提供一种2，2，2-三氟-N-[(1S，4S)-4-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺的制备方法，包括以下步骤：

（1）、在保护气体氛围下，以2，2，2-三氟-N-[(S)-4-羰基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺（化合物2）为原料，在手性的恶唑硼烷衍生物与硼烷二甲硫醚的作用下，不对称还原生成化合物1反应液；

（2）、反应结束后，向步骤（1）得到的化合物1反应液中加入稀盐酸，进行淬灭，过滤水打浆干燥后得到化合物1纯品。

本发明反应原理示意式如下：