[发明专利]一种含吡咯或吲哚并氮杂环烷结构的手性氧代螺环吲哚类化合物及其消旋体和制备方法

说明书

本发明涉及化学催化领域，公开了一种含吡咯或吲哚并氮杂环烷结构的手性氧代螺环吲哚类化合物及其消旋体和制备方法。该方法以N‑取代的靛红或苯环取代后的靛红（1）与N‑烷氨基取代的吡咯或吲哚（2）作为反应底物，使用手性磷酸或其对映异构体或其消旋体作为催化剂，在溶剂及添加剂环境中，经由催化[m+1]环加成途径一步直接制备得到。通过[5+1]或[6+1]或[7+1]环加成的方法，并且采用手性磷酸作为催化剂，实现不对称合成。使用未经修饰的靛红仅通过一步反应，首次得到3',4'‑二氢‑2'H‑螺[二氢吲哚‑3,1'‑吡咯并[1,2‑a]吡嗪]‑2‑酮类化合物，该反应可以推广至更大环体系的环加成过程。本发明对得到的化合物进行了活性测试，并得到了具有很好生理活性的先导化合物。

技术领域

本发明属于化学催化领域，涉及一种含吡咯或吲哚并氮杂环烷结构的手性氧代螺环吲哚类化合物及其消旋体和制备方法。

背景技术

氧代螺环吲哚类化合物是一类重要的天然产物母核结构[(a)Kitajima,M.；Nakamura,T.；Kogure,N.；Ogawa,M.；Mitsuno,Y.；Ono,K.；Yano,S.；Aimi,N.；Takayama,H.J.Nat.Prod.2006,69,715-718.(b)Zhao,Y.；Liu,L.；Sun,W.；Lu,J.；McEachern,D.；Li,X.；Yu,S.；Bernard,D.；Ochsenbein,P.；Ferey,V.；Carry,J.；Deschamps,J.R.；Sun,D.；Wang,S.J.Am.Chem.Soc.2013,135,7223-7234.]，其中，通过对该类天然产物的母核进行结构修饰和改造后的化合物具有明显的抗肿瘤活性，并且相关化合物已经进入临床Ⅰ期试验而备受关注[(a)Zhao,Y.；Aguilar,A.；Bernard,D.；Wang,S.J.Med.Chem.2015,58,1038-1052.(b)Aguilar,A.；Lu,J.；Liu,L.；Du,D.；Bernard,D.；McEachern,D.；Przybranowski,S.；Li,X.；Luo,R.；Wen,B.；Sun,D.；Wang,H.；Wen,J.；Wang,G.；Zhai,Y.；Guo,M.；Yang,D.；Wang,S.J.Med.Chem.2017,60,2819-2839.]。因此合成手性氧代螺环吲哚类化合物及其消旋体是有机合成领域里重要的研究，同时，发展并研究该类化合物的生理活性也有着至关重要的作用。

手性氧代螺环吲哚化合物的合成方法一般是通过靛红先行反应得到3位的碳碳双键后与特定构型的羧酸酯[(a)Chen,X.-H.；Wei,Q.；Luo,S.-W.；Xiao,H.；Gong,L.-Z.J.Am.Chem.Soc.2009,131,13819-13825.(b)Awata,A.；Arai,T.Chem.Eur.J.2012,18,8278-8282.]、异氰酸酯(Meloche,J.L.；Ashfeld,B.L.Angew.Chem.,Int.Ed.2017,56,6604-6608.)等底物反应，得到对应[3+2]或[4+1]环加成的产物。而在3-位构建碳碳双键的反应包括Knoevenagel缩合(Demchuk,D.V.et al.Mendeleev Commun.2011,21(4),224-225.)和Wittig反应(Wittig,G；Haag,W.Chem.Ber.1955,88(11),1654-1666.)等，此类反应存在操作复杂，分离困难等；而Wittig反应中磷的叶立德试剂不稳定，产物分离中会出现大量三苯氧磷干扰反应产物分离与纯化，在整个合成过程中会造成原料浪费，成本增加，降低了合成效率。

此外，就仅有的类似反应而言，龚流柱组于2009年使用手性磷酸作为催化剂成功实现过类似五元杂环的氧代螺环吲哚化合物的方法，但是该反应采用甘氨酸衍生物与醛原位生成亚胺，再由亚胺中间体与碳碳双键反应的固定反应模式，使得该反应合成出来的产物仅仅局限于五元杂环，并且三组分反应无疑会增加反应的调控难度，这些都限制了该反应的应用。