[发明专利]一种地佐辛杂质C的制备方法

说明书

本发明公开了一种地佐辛杂质C的制备方法，以地佐辛杂质A及其同系物为原料，在催化剂存在下发生重排反应，分离制得地佐辛杂质C。本发明的优点在于：以具有环氧结构的地佐辛杂质A或其同系物为原料，利用环氧化物的重排反应，实现了地佐辛杂质C的简洁高效合成，所用试剂简单易得，操作简便。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体而言，涉及一种地佐辛杂质C的制备方法。

背景技术

地佐辛(Dezocine)是一种人工合成的混合型阿片受体激动-拮抗剂类生物碱类镇痛药，具有良好的耐受性和安全性，认可度不断提升，临床需求量逐渐增大。相比于吗啡等阿片类镇痛药，地佐辛具有成瘾性更小的优点，临床上用于术后中等至剧烈疼痛、内脏绞痛以及晚期癌症患者疼痛的治疗。目前，地佐辛已经被中国国家食品药品监督管理局批准上市，且其合成工艺已经实现产业化(CN 102503840 A)。

地佐辛属于酚类化合物，在长期储存过程中易发生少量降解，可能产生杂质C，其化学结构如下：

目前文献中上尚没有地佐辛杂质C合成方法的报道。由于地佐辛杂质C存在酚羟基和氨基，采用常规的现有技术难于制备该杂质。

发明内容

本发明人开发了一种地佐辛杂质C的制备方法，以地佐辛杂质A及其同系物为原料，利用环氧化物的重排反应，实现了地佐辛杂质C的简洁高效合成，该制备方法尚未有文献报道。同时本发明提供的地佐辛杂质C对地佐辛的质量研究和稳定性具有重要意义，可为临床用药安全等方面提供更多的支持。

本发明的目的是提供一种地佐辛杂质C的制备方法。

本发明是通过以下技术方案加以实现的，本发明提供了一种地佐辛杂质C的制备方法，该方法以地佐辛杂质A或其同系物作为原料；这里，所述的地佐辛杂质C的化学结构如式(I)所示，所述的地佐辛杂质A或其同系物的化学结构如式(II)所示。

其中，在式(II)中，R选自H、C1-C6烷酰基(如甲酰基，乙酰基，正丙酰基或正丁酰基等)、和R₁-O-C(O)-中的一种或几种；这里，所述的R₁-O-C(O)-中的R₁选自C1-C6的烷基、芳基团、苄基、和芴甲基等。

所述的制备方法包括以下步骤：

1)向反应容器中加入式(II)化合物、反应溶剂和催化剂，在-78～120℃反应；

或者，在无反应溶剂条件下，将式(II)化合物与催化剂的混合物直接加热反应，反应温度为40～140℃；

2)步骤1)制得的反应混合物经后处理，分离得到式(I)所示化合物。