[发明专利]一种左乙拉西坦的杂质及其合成方法

说明书

本发明公开了一种式I所示的左乙拉西坦新杂质以及该杂质的合成方法，

技术领域

本发明涉及一种左乙拉西坦的新杂质以及合成方法，属于医药化工领域。

背景技术

左乙拉西坦(Levetiracetam，商品名为Keppra)是由比利时公司UCB研制的一种新型的抗癫痫药物，它是一种乙酰吡咯烷类化合物，其化学名称为(S)-α-乙基-2-氧合-1-乙酰胺吡咯烷，结构如下所示：

其中式II所示的化合物α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸为其关键中间体，例如专利US4696943报道将其通过拆分获得(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，再进一步氨化得到左乙拉西坦：

发明内容

发明人在研究左乙拉西坦的制备过程中发现式II所示的α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸存在一种未曾被报道过的新杂质，该杂质可由中间体带到成品中去，对成品质量造成影响。该杂质命名为2-[(3-羧基丙基)氨基]丁酸，结构式如式I所示：

本发明还提供了式I所示化合物的制备方法，包括以下步骤：

(a)加热条件下，使式II的化合物α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸在强碱条件下在水或者有机溶剂中反应，

(b)反应结束后，在步骤(a)的反应液中加酸，分离得到式I所示化合物，

其中所述碱优选为：氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或丁基锂。所述碱与式II所示化合物的投料摩尔比优选为1～20：1。

所述有机溶剂优选为：四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚或乙腈。所述水或有机溶剂体积用量相对于每克式II所示化合物优选为1.5ml～10ml。

步骤(b)所述酸优选为盐酸。

步骤(b)加入酸调节pH至0.5～5.0，进一步优选调节pH至3.0。

本发明发现的新杂质对于左乙拉西坦成品的质量控制方面具有非常有用的价值，例如：研究该杂质及其衍生物对于成品的污染程度，以及研究如何控制该杂质的生成，降低对成品污染的风险。

具体实施方式

下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例仅用于说明本发明，但不用于限制本发明的范围。

实例1：

取α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸20g于三口瓶中，加入水60ml，然后加入氢氧化钠9.4g，于90～120℃下搅拌反应9小时，加入盐酸调节pH至3.0，降温析晶得到2-[(3-羧基丙基)氨基]丁酸，烘干称重得20.1g，收率为90％，纯度为95.8％。

结构鉴定如下：

MS-ESI(M+1)＝190.1；MS-ESI(M-1)＝188.1。

H-NMR(DMSO-d₆):δ:12.38(S,1H),12.01(S,1H),3.43-3.37(m,1H),3.35-3.27(m,1H),2.57-2.49(m,2H),2.33-3.27(m,2H),1.75-1.60(m,4H),0.89-0.83(m,3H)。

实例2：