[发明专利]一种制备恶拉戈利中间体的方法

说明书

本发明涉及一种制备恶拉戈利的中间体的方法。具体地，本发明公开了一种制备恶拉戈利关键中间体化合物E8的制备方法，以及用于制备该中间体化合物E8的化合物C等化合物，该方法操作简便、条件温和，非常适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体地，本发明提供了一种制备恶拉戈利的中间体和方法。

背景技术

恶拉戈利是由Neurocrine Biosciences和AbbVie共同研制开发的新型口服促性腺激素释放激素拮抗剂，用于治疗子宫内膜异位症和子宫肌瘤。艾伯维已于2017年向FDA提交恶拉戈利子宫内膜异位症的新药申请。

恶拉戈利(Elagolix)，结构式如下：

现有的恶拉戈利合成路线主要有以下三条：

1)专利WO2005007165报道以2-氟-6-(三氟甲基)苄腈为原料，经BH₃还原，与尿素在盐酸水溶液中缩合，得化合物I-3，I-3与双烯酮环合得嘧啶二酮环化合物I-4，I-4经5位溴代，与N-叔丁氧基-D-苯基甘氨醇侧链反应得化合物I-6，I-6在封管中与2-氟-3-甲氧苯基硼酸发生Suzuki偶联，经柱层析得I-7。I-7脱Boc保护，与4-溴丁酸乙酯取代，经柱层析得化合物I-9，I-9再经氢氧化钠水解，柠檬酸调pH 3，萃取浓缩后，经大孔阳离子交换柱得到恶拉戈利钠盐。此路线存在一些缺陷：经Mitsunobu反应制备I-6不适合工业化放大，且需经柱层析纯化，制备I-7需用到封管特种设备，危险性高，且制备I-7和I-9都需要通过柱层析纯化，收率低。

2)专利WO2009062087以邻氟苯甲醚为原料，与乙酰乙酸叔丁酯反应得化合物II-3，再经还原，甲磺酰化，溴化得II-6，II-6以锌为催化剂，与乙腈反应得烯胺II-7(布莱斯反应)，再经苯氧酰基保护得II-8，II-8与II-10环合得嘧啶二酮II-9，II-9先后与2-氟-6-(三氟甲基)苄溴，溴代丁酸乙酯取代得I-9，再水解得恶拉戈利。该路线的步骤长，收率不高。第一步反应需低温反应，布莱斯反应收率相对较低。

3)专利WO2009062087还报道了以脲I-3为原料，与乙酰乙酸叔丁酯环合得嘧啶二酮I-4，I-4经碘代后与2-氟-3-甲氧基苯基硼酸偶联得III-2，III-2再经两步取代和一步水解反应得到恶拉戈利。该路线要用到剧毒的氯化碘，价格昂贵，操作不安全，不适合工业化生产。

因此，本领域仍然需要研发适合大规模工业化生产的恶拉戈利制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种反应温和、操作简便的适合大规模工业化生产的恶拉戈利制备方法。

本发明提供了一种中间体化合物E8的制备方法，所述方法包括步骤：在惰性溶剂中，化合物C和化合物E7进行反应，从而形成化合物E8；

其中，R₁为C1-C6烷基或苄基。

在另一优选例中，所述反应进行中，需要进行除水处理；优选地，用分水器进行除水。

在另一优选例中，所述方法包括步骤：在惰性溶剂中，化合物C和化合物E7进行反应，反应至化合物C消耗完后，添加脱水剂继续反应，从而形成化合物E8。

在另一优选例中，所述脱水剂为对甲苯磺酸一水合物。

在另一优选例中，所述惰性溶剂选自下组：甲苯，二甲苯，或其组合。

在另一优选例中，所述反应在溶剂的回流温度下进行。