[发明专利]一种合成胞嘧啶核苷的方法

说明书

本发明公开了一种合成胞嘧啶核苷的方法，属于有机化学中核苷合成领域。其反应步骤如下：以N⁴‑酰基胞嘧啶为原料，以三甲基硅乙酸酯和B(C₆F₅)₃为催化剂，和四乙酰核糖进行缩合，再经过酸或碱性脱保护即可得到胞嘧啶，整个过程仅需两步反应，避免了使用大量硅胺烷对N⁴‑乙酰胞嘧啶进行硅醚化再和四乙酰核糖进行缩合，取消了四氯化锡缩合剂，降低了原料成本，总收率达到80％。

技术领域

本发明属于有机化学领域，涉及嘧啶核苷的合成，具体涉及一种合成胞嘧啶核苷的方法。

背景技术

胞嘧啶核苷，化学名：2-羰基-4-氨基嘧啶，CAS号：65-46-3，分子式为C₉H₁₃N₃O₅，是核酸RNA中的主要碱基组成成分，作为非常重要的医药中间体,可以用来制备抗病毒、抗肿瘤阿糖胞苷和胞二磷胆碱等药物。目前文献报道的方法有以下几种：

(1)Nishimara等人早在1964年就提出了一种化学合成波阿甘的新方法，即利用硅醚保护的N4-乙酰基胞嘧啶与1-氯代三苯基家先机核糖(α与β混合体)在加热回流条件下反应生成混合构型胞苷(α构型与β构型)，然后利用重结晶和柱层析相结合将两种异构体分离分别得到α-胞苷和β-构型(天然胞苷)。该方法的缺点是流程复杂、收率低、其原料1-氯代三苯甲酰基核糖不易得到，且是α，β两种构型的混合体，其参与反应后生成物也是两种异构体，后处理困难。该方法无法实现规模化生产。

(2)Helmut等人利用尿苷为原料，经过六甲基硅胺烷硅醚化得到4,2’,5’-四硅醚化尿苷，然后再干燥的容器中一步高压氨解得到胞苷。该方法的起始原料使尿苷，尿苷本身也是一种天然核苷，是难得的生化试剂。而以昂贵的尿苷为原料将其硅醚化，然后经过强制条件165℃，25个大气压下氨解，使2’,3’,5’位的硅醚保护基脱离，还原羟基，使4位硅醚保护基氨解变为氨基。这一步收率低，且反应条件苛刻，该方案难以实现工业化生产。

(3)Sugiura Y.等人以胞嘧啶为原料，用异丁酸酐酰基化得到N⁴-异丁酰基胞嘧啶，再与1-乙酰-2,3,5-三苯甲酰基呋喃核糖进行缩合，氨解制备胞苷。该法所用原料异丁酸酐以及1-乙酰-2,3,5-三苯甲酰基呋喃核糖价格较高，且收率低，不适合工业化生产。

(4)Vorbruggen H等人以全硅醚化的胞嘧啶和1-乙酰-2,3,5-三苯甲酰基核糖在三氟甲磺酸三甲基硅酯催化作用下经过缩合，脱保护制备胞苷。该方法中，硅醚化的胞嘧啶易潮解，原料1-乙酰-2,3,5-三苯甲酰核糖不易得到，并且该方法收率低，无法工业化生产。

发明内容

为了克服上述缺陷，本发明以N⁴-酰基胞嘧啶和四乙酰核糖为原料，在组合催化剂条件下催化缩合反应得到酰基保护胞苷，在胞嘧啶没有硅醚化保护时，胞嘧啶上氮进攻呋喃核糖能力减弱，C-N成苷键活性降低，催化剂的选择对反应非常关键，不同的催化剂会产生位置异构体，和双取代产物。

一种合成胞嘧啶核苷的方法，其反应操作包括：采用N⁴-酰基胞嘧啶1与四乙酰核糖2在三甲基硅乙酸酯和B(C₆F₅)₃催化下缩合得到酰基保护胞苷3，接着酰基保护胞苷3经过酸性条件或碱性条件脱保护后得到胞苷。

反应方程式如下：

具体包括如下步骤：