[发明专利]一种醋酸阿比特龙的生产工艺

说明书

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种醋酸阿比特龙的生产工艺，本发明改进了醋酸阿比特龙的合成路线，以去氢表雄酮为原料，经与水合肼缩合、碘代、再与3－吡啶溴化镁发生偶联反应、乙酰化等4步反应合成了目标产物醋酸阿比特龙，总收率为51.4％。确定了合成化合物17－(3－吡啶基)－雄甾－5，16－二烯－3β－醇的最佳反应时间和反应温度为5h、35℃。该路线反应条件温和、原料价廉易得、生产成本较低。

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种醋酸阿比特龙的生产工艺。

背景技术

醋酸阿比特龙是一种口服的细胞色素氧化酶P450(CYP450)c17抑制剂，通过抑制雄激素合成中的关键酶—CYP450c17而降低雄激素水平，且对睾丸和身体其他部位的雄激素都有抑制作用，用于治疗晚期前列腺癌。雄激素对前列腺癌细胞的生长有促进作用，目前，晚期前列腺癌患者一般首选包括药物和手术在内的去势治疗方法来减少睾丸合成雄激素，但这种治疗无法抑制身体其他部位产生雄激素。美国FDA于2011年4月批准醋酸阿比特龙用于晚期前列腺癌患者的治疗。由于醋酸阿比特龙属于内分泌治疗，能同时抑制睾丸和身体其他部位产生的雄激素，因此相对于目前的常规治疗，其具有更好的疗效，更低的副作用，患者更容易耐受，开创了抗雄激素治疗前列腺癌的新领域。

醋酸阿比特龙是以脱氢表雄酮为原料，先后与水合肼，碘反应，得到17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇，然后在钯催化剂的催化下与3-吡啶卤化锌发生Negishi偶联反应制得阿比特龙，最后用乙酰氯或乙酸酐酯化，得到目标产物醋酸阿比特龙。该合成步骤不仅繁琐，并且合成率较低，而且容易出现较多的难以出去的副产物。

根据现有技术中存在的问题，本发明对生产工艺合成路线进行适当的优化，增加生产效率、提高产品质量、减少环境污染、降低生产成本，为醋酸阿比特龙药物的研究和开发提供技术支撑。

发明内容

本发明提供了如下的技术方案：

一种醋酸阿比特龙的生产工艺，包括如下步骤：

S1：以去氢表雄酮为原料与水合肼反应生成去氢表雄酮－17－腙；

S2：将去氢表雄酮－17－腙与碘、四氢呋喃和三乙胺反应得到17－碘－雄甾－5，16－二烯－3β－醇；

S3：将17－碘－雄甾－5，16－二烯－3β－醇与3－吡啶溴化镁、N，N－二甲基甲酰胺反应得到17－(3－吡啶基)－雄甾－5，16－二烯－3β－醇；

S4：将17－(3－吡啶基)－雄甾－5，16－二烯－3β－醇与二异丙基乙胺反应得到醋酸阿比特龙。

优选的，所述S1的反应在室温下，使用乙醇作为溶剂，使用0.3mol/L硫酸作为催化剂，边反应边搅拌35小时。

优选的，所述S2的反应环境是在冰浴下向碘、四氢呋喃和三乙胺的混合物中加入去氢表雄酮－17－腙，滴加完毕后抽滤浓缩得到油状物，将所述油状物再油浴反应3小时。

优选的，所述S3中所述3－吡啶溴化镁的合成方法是在四氢呋喃和3-溴吡啶的混合物内，缓慢滴加异丙基溴化镁，滴加完毕后，在常温下搅拌3小时得到3－吡啶溴化镁，最后对3－吡啶溴化镁进行旋蒸。

优选的，所述S3中使用四(三苯基膦)钯作为催化剂，控制反应的温度为35°，反应5小时。

优选的，所述S4中使用乙醚作为溶剂，然后滴加乙酰氯作为反应催化剂，在室温环境下搅拌反应3小时。

本发明的有益效果是：