[发明专利]一种基于硫化铜-金属有机框架材料的槲皮素载药系统

说明书

本发明公开了一种一种基于硫化铜‑金属有机框架材料的槲皮素载药系统，通过在光热制剂硫化铜纳米粒(CuS NPs)表面生成金属有机框架沸石咪唑酯骨架材料(ZIF‑8)，得到CuS@ZIF‑8载体，将槲皮素吸附入载体，然后再通过稳定剂和靶向剂FA‑BSA的修饰，即可形成具有靶向主动作用和pH响应性纳米递送系统(FA‑BSA/CuS@ZIF‑8)；本发明改善了槲皮素的水溶性和化学稳定性，还可以发挥光疗化疗联合治疗肿瘤的良好疗效，同时在肿瘤微环境的低pH条件下更快释放，也增强了药物制剂的肿瘤细胞摄取量，对正常细胞毒性低，生物相容性较好。

技术领域

本发明涉及医药技术领域,具体涉及一种基于硫化铜纳米粒的金属有机框架材料的槲皮素载药体系的制备、表征及抗肿瘤效果的体外评价。

背景技术

癌症是现今社会威胁人类生命健康的一大杀手，且近年来其发病率和死亡率逐年增加。在各种治疗手段中，化疗是通过使用化学药物通过不同的作用机制例如干扰DNA复制来达到抑制肿瘤细胞増殖，促进肿瘤细胞调亡的手段，是最有效的方法之一。然而，大多数抗癌药物在临床上都有严重的毒副作用，如皮肤黏膜反应和脱发，以及对各脏器的毒副反应等。因此，迫切需要寻找和开发新的抗癌药物。

槲皮素(Quercitrin,3,5,7,30,40-五羟基黄酮)是一种植源性黄酮类化合物，广泛存在于中草药和食物中。近年研究发现，槲皮素可通过调节抑癌基因表达、阻断细胞周期、诱导细胞凋亡、阻滞侵袭及转移等多种途径发挥化学预防和抗肿瘤作用，国外I和II期临床试验证实槲皮素可抑制多种肿瘤细胞的增殖和诱导凋亡,如白血病细胞、胃癌细胞、乳腺癌细胞、结肠癌细胞、肺癌细胞以及神经胶质瘤细胞和胰腺癌细胞等。槲皮素是目前已知最强的中药抗癌有效成分之一，相比于传统的化疗制剂，有着良好的生物安全性，即使高浓度的槲皮素也不会对正常细胞产生明显的毒性。因此槲皮素是一个具有广泛的应用前景和开发价值的化学预防与治疗癌症药物。然而，由于槲皮素水溶性差、吸收和稳定性差，导致其生物利用度很低，限制了其在临床上的应用，近年来有学者尝试将槲皮素制成不同剂型如胶束、聚合物纳米粒、固体脂质体来解决上述问题，但是载药量都很低，如固体脂质体载药量为1.7％，胶束载药量为1-4％，纳米粒载药量为2.87％；专利CN201510359739.6一种槲皮素纳米粒及其制备方法，公开一种槲皮素纳米粒，其载药量高，但缓释效果差，36h释放80％。因而，迫切需要开发能够在水溶液中稳定存在，还可以增大缓释作用的高效载药系统来递送槲皮素。

金属-有机框架材料(MOFs)是由不同连接数的有机配体(联接桥)和金属离子结点组合而成的具有周期性网络结构多孔材料。由于该材料具有高孔隙率、低密度、比表面积大、孔道规则、孔径可调以及拓扑结构多样性等优点，近年来迅速发展，受到了广泛关注和研究。但是由于MOF材料自身结构的稳定性以及不同药物分子结构的特异性，目前已知的可被MOF材料包载的药物种类非常有限。

光热治疗(photothermal therapy,PTT)凭借其局部、高效、副作用小等优势迅速成为肿瘤治疗领域的热点。其原理是利用富集在肿瘤部位的光热试剂在近红外光激发下,利用其光热转换效应产生热量，可使肿瘤局部温度升高从而实现杀伤肿瘤细胞的作用。

牛血清白蛋白(BSA)由于其表面上的疏水性和亲水性贴剂而对固体表面具有良好的粘附性而作为稳定剂或还原剂，研究表明，槲皮素可以通过疏水相互作用和氢键与BSA结合。叶酸(FA)是一种广泛应用的靶向配体，可通过与肿瘤细胞上过表达的叶酸受体的作用特异性增强肿瘤细胞的摄取。叶酸与牛血清蛋白的结合物(FA-BSA)被广泛的应用于纳米粒的构建。目前，还没有被MOF材料包载的槲皮素靶向药物递送系统公开。

发明内容