[发明专利]一种固态球磨合成索拉非尼的方法有效
| 申请号： | 201810476691.0 | 申请日： | 2018-05-14 |
| 公开（公告）号： | CN108794392B | 公开（公告）日： | 2021-08-10 |
| 发明（设计）人： | 栾立标;赵敏 | 申请（专利权）人： | 中国药科大学 |
| 主分类号： | C07D213/81 | 分类号： | C07D213/81 |
| 代理公司： | 南京纵横知识产权代理有限公司 32224 | 代理人： | 王玉 |
| 地址： | 211198 江苏*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 固态 磨合 成索拉非尼 方法 | ||
1.一种固态球磨合成索拉非尼的方法，其特征在于，合成路线分为两种：
(1)以4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯(化合物II)和4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物III)为原料，在少量液体催化下在球磨机中进行固态球磨反应；球磨结束后，用溶剂溶解后浓缩，纯化得到索拉非尼(化合物I)；
(2)以4-氯-3-三氟甲基苯胺(化合物IV)和N,N'-羰基二咪唑(化合物V)为原料，在少量液体催化下在球磨机中球磨反应得中间体N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1H-咪唑-1-酰胺(化合物VI)；化合物VI与化合物III，在少量液体和碱存在下在球磨机中进行球磨反应，球磨结束后，用溶剂溶解浓缩后纯化得到索拉非尼(化合物I)；
用于催化加速反应的少量液体选自乙腈、甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或几种混合物，用量0.01～1μl/mg固体化合物；用于催化反应的碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、叔丁醇钾中一种或几种混合物，化合物III与碱的摩尔比为1:1～1:2；
化合物I、II、III、IV、V、VI的结构式如下所示：
2.如权利要求1所述的固态球磨合成索拉非尼的方法，其特征在于：化合物II和化合物III的摩尔比为1:1～1:1.05；化合物IV和化合物V的摩尔比为1:1～1:2；化合物VI和化合物III的摩尔比为1:1～1:1.05。
3.如权利要求1所述的固态球磨合成索拉非尼的方法，其特征在于：所述的球磨反应所用的球体材质选自不锈钢、玛瑙或二氧化锆中一种或几种，研磨球直径为3mm～40mm。
4.如权利要求1所述的固态球磨合成索拉非尼的方法，其特征在于：球磨反应时间为2～8小时；球磨转速为300～500转/分钟。
5.如权利要求1所述的固态球磨合成索拉非尼的方法，其特征在于：合成路线(2)中，球磨反应得到中间体化合物VI后处理采用加水剧烈搅拌，抽滤，干燥。
6.如权利要求1所述的固态球磨合成索拉非尼的方法，其特征在于：所述球磨反应结束后，用于溶解产物的有机溶剂选自甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、乙醇、丙酮中一种或几种。
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