[发明专利]一种固态球磨合成索拉非尼的方法

说明书

本发明涉及一种固态球磨合成索拉非尼的方法。该法以化合物4‑(4‑氨基苯氧基)‑N‑甲基吡啶‑2‑甲酰胺和化合物4‑氯‑3‑三氟甲基异氰酸酯为原料，或以化合物4‑氯‑3‑三氟甲基苯胺、化合物N，N′‑羰基二咪唑和化合物4‑(4‑氨基苯氧基)‑N‑甲基吡啶‑2‑甲酰胺为原料，在少量液体(和碱)催化下，在球磨机中固态球磨合成索拉非尼。本发明的主要创新点在于首次在球磨机中固态球磨合成索拉非尼，与原有液体溶剂中合成索拉非尼的方法相比，本发明方法具有反应速度快，无粉尘外溢，反应可控性好，操作简单、反应收率高、污染少、可行性强等优点。

技术领域

本发明涉及索拉非尼的制备技术领域，具体涉及一种固态球磨合成索拉非尼的方法。

背景技术

索拉非尼是一种新颖的二芳基缩脲，化学名为4-{4-[({[4氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，分子式为C₂₁H₁₆ClF₃N₄O₃，分子量为464.83，结构式为式I。

索拉非尼是一种多靶点的靶向治疗药物，具有双重抗肿瘤作用：既可以通过抑制RAF-1和B-RAF的丝氨酸/苏氨酸激酶活性，从而阻断RAF/MEK/ERK信号传导通路，抑制肿瘤细胞的增殖，还可以通过抑制血管内皮生长因子受体VEGFR和PDGFR的酪氨酸激酶活性，从而阻断肿瘤新生血管的形成及切断肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生长的目的。

目前索拉非尼的主要合成方法有两种，一种方法是用4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯与4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺缩合制得索拉非尼(US 7235576)。另一种方法是用4-氯-3-三氟甲基苯胺与N，N′-羰基二咪唑(CDI)反应，生成活性中间体N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1H-咪唑-1-酰胺，该中间体与4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺反应得最终产品索拉非尼(US 7235576)。文献报道合成过程中通常都是用二氯甲烷等有机溶剂在液相中反应，二氯甲烷等有机试剂极易对环境造成污染，且反应亦有费时、费溶剂、工业化生产存在高风险、高危险等缺点。

球磨机中化合物固态球磨反应是一种新型的非液相反应，已被应用于许多有机反应中。由于其可以有效避免使用有毒试剂所带来的危险性，同时可以使反应物料充分均匀的混合，增加反应物的接触面和频率，加快反应速率而受到广泛关注。另外，因为几乎不使用溶剂，反应相对安全、清洁且效率高、操作简单，反应条件温和，无粉尘外溢，球磨机中固态球磨合成方法可以说是一种符合“绿色化学”原则的合成方法。球磨机中固态球磨合成方法的核心技术是催化剂的应用，以控制合成反应性，催化剂不仅有固体催化剂，也有用少量液体来催化加速反应。目前固态球磨合成索拉非尼的方法至今没有报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种球磨机中固态球磨进行索拉非尼合成的方法。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：

一种固态球磨合成索拉非尼的方法，所述方法为：(1)以4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯(化合物II)和4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物III)为原料，在少量液体催化下在球磨机中进行固态球磨反应。球磨结束后，用溶剂溶解后浓缩，纯化得到索拉非尼(化合物I)；(2)以4-氯-3-三氟甲基苯胺(化合物IV)和N，N′-羰基二咪唑(化合物V)为原料，在少量液体催化下球磨反应得中间体N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1H-咪唑-1-酰胺(化合物VI)；化合物VI与化合物III，在少量液体和碱存在下在球磨机中进行球磨反应，球磨结束后，用溶剂溶解浓缩后纯化得到索拉非尼(化合物I)。

本发明的合成路线为：

路线一：

路线二：