[发明专利]一种低钡他汀钙及其制备方法

说明书

本发明提供了一种低钡他汀钙，他汀钙中钡含量不大于140ppm；其中钡含量以钡元素分子量137.33计含量占他汀钙样品的重量百分比计；钡含量优选不大于100ppm，更优选不大于50ppm。本发明提供了一种安全性高的低钡他汀钙，符合ICH Q3D关于人用药品元素杂质的要求。

技术领域

本发明涉及抗高血脂药物领域，具体涉及一种低钡他汀钙及其制备方法。

背景技术

他汀类药物即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG CoA)还原酶抑制剂，其本身或代谢物结构与HMG-CoA相似，因此可于胆固醇合成的早期阶段竞争性的抑制HMG-CoA还原酶的活性，而他汀类药物对此酶的亲和力比HMG-CoA强10000倍，从而使内源性胆固醇的合成减少，降低血浆中总胆固醇的水平。肝脏是内源性胆固醇合成的主要场所，由于肝细胞合成胆固醇减少而阻碍了极低密度脂蛋白的合成和释放；同时，通过自身调节机制，代偿性的增加了肝细胞膜上低密度脂蛋白受体的数目、活性以及与低密度脂蛋白的亲和力，使血浆中大量的低密度脂蛋白被摄取，经代谢排出体外，进一步降低了血浆低密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇水平。大量临床证据表明他汀类药物可大幅度降血脂，采用他汀类药物治疗临床获益显著：(1)减少主要冠脉事件；(2)减少冠心病死亡率；(3)减少PCI/CABG需求；(4)减少中风；(5)减少总死亡率。

自从1976年第一个他汀类药物——美伐他汀在霉菌培养液中被分离，他汀类药物已发展至第三代。第一代用发酵法得到，包括洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀；第二代为人工合成的消旋体，代表药物为氟伐他汀；第三代为人工合成的对映体，有阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等。他汀类药物的结构可分为3个部分：一个与酶的底物HMG-CoA中HMG结构类似的的β，δ-二羟基戊酸结构，即侧链；一个与酶变构后产生的疏水性浅沟相结合的疏水性刚性平面结构，即主环；以及两者之间的连接部分。常见他汀类药物名称与结构。

他汀的合成一般采用主环加侧链的对接汇聚合成路线，CN102311376A公开了一种阿托伐他汀钙的制备工艺，第一步，在正庚烷、四氢呋喃、甲苯组成的混合溶剂中先加入(4R-cis)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与特戊酸反应；第二步，再加入4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺，升温反应。CN1687087公开了瑞舒伐他汀及其中间体的制备方法，该方法通过将侧链醛化合物与三苯基磷叶里德试剂化合物进行关键的缩合反应，高产率地制备得到瑞舒伐他汀化合物。

这些他汀的侧链均为羧酸，由于稳定性原因，一般均制备成金属盐尤其是钙盐供药用，即他汀钙，如普伐他汀钙、西立伐他汀钙、氟伐他汀钙、阿托伐他汀钙、匹伐他汀钙、瑞舒伐他汀钙。制备钙盐的方法一般采用的路线为，他汀侧链羧酸酯在碱性下水解脱去保护基后，再引入钙源，生成他汀钙。

CN101203496公开了一种制备纯的无定形瑞舒伐他汀钙的方法，包括：a)在非质子溶剂的存在下用碱，或在非质子溶剂和水的混合物的存在下用碱，将瑞舒伐他汀的C 1至C5烷基酯水解以获得瑞舒伐他汀盐的溶液，b)用钙源将由此获得的瑞舒伐他汀盐转化，以获得瑞舒伐他汀钙，c)分离无定形瑞舒伐他汀钙。

CN103508946A公开了匹伐他汀钙的制备方法，以匹伐他汀内脂通过碱水解反应成羧酸，再与钙盐(氯化钙)成盐反应，得到匹伐他汀钙。

CN105693587A公开了一种阿托伐他汀钙的制备方法，阿托伐他汀叔丁酯((3R,5R)-7-[2-异丙基-4-苯基-5-(4-氟苯基)-3-(苯胺基甲酰基)-1氢-吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸叔丁酯)用氢氧化钠在加热下水解后，滴加乙酸钙的水溶液，得阿托伐他汀钙产品。