[发明专利]嘌呤酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

说明书

本发明涉及嘌呤酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的新的嘌呤酮类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为TLR7激动剂的用途，其中通式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种通式(I)所示的新的嘌呤酮类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为TLR7激动剂的用途。

背景技术

Toll样受体(toll-like receptors；TLRs)是参与先天免疫的一类重要蛋白质分子。TLRs是单体跨膜的非催化性受体，通常在岗哨细胞如巨噬细胞和树突状细胞中表达，可以识别由微生物产生的结构保守的分子。一旦这些微生物突破如皮肤或肠道粘膜的物理屏障，就会被TLRs识别，继而激活免疫细胞应答(Mahla,R S.等人,Front Immunol.4:248(2013))。免疫系统之所以具有广泛识别病原微生物的能力，某种程度上是由于Toll样免疫受体的广泛存在。

在哺乳动物中至少有10种不同的TLRs。一些此类受体的配体和相应的信号级联放大已经被鉴定出。TLR7是TLRs(TLRs 3、7、8和9)亚组的成员，局限于专门检测非己核酸的细胞的内涵体隔室。TLR7在通过识别ssRNA抗病毒防御方面起关键作用(Diebold S.S.等,Science,2004:303,1529-1531；和Lund J.M.等,PNAS,2004:101,5598-5603)。TLR7在人身上具有有限的表达分布，并主要通过B细胞和浆细胞样树突细胞(pDC)表达，而较低程度地通过单核细胞表达。浆细胞样DCs是淋巴衍生的树突细胞的唯一群体(0.2-0.8％的外周血单核细胞(PBMCs))，它是响应病毒感染而分泌高水平干扰素-α(IFNα)和干扰素-β(IFNβ)的最初的I型干扰素生成细胞(Liu Y-J,Annu.Rev.Immunol.,2005:23,275-306)。

很多疾病、障碍与TLRs的异常有关，比如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、基底细胞癌(basalcellcarcinoma)、肾细胞癌、骨髓瘤、变应性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺炎(COPD)、溃疡性结肠炎、肝纤维化，HBV、黄病毒科(Flaviviridae)病毒、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV或流行性感冒的病毒感染等。因此运用TLRs的激动剂治疗相关疾病是很有前景的。

由于TLR7和TLR8高度同源，因此TLR7配体，在大多数情况下也是TLR8配体。TLR8刺激主要诱导产生细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)和趋化因子。干扰素α是治疗慢性乙型肝炎或丙型肝炎的主要药物之一，而TNF-α是一种促炎细胞因子，过多分泌可能导致严重的副作用。所以对TLR7和TLR8的选择性对于开发TLR7激动剂用于治疗病毒感染性疾病至关重要。

目前已有相关的TLR7激动剂专利申请，如WO2005025583、WO2007093901、WO2008011406、WO2009091032、WO2010077613、WO2010133882、WO2011031965、WO2012080730和WO2010018133。但仍需进一步研发更安全的和更有效的TLR7激动剂。

本发明针对上述技术问题，提供一种起效浓度低，选择性好，激活效果明显的嘌呤酮类药物化合物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物：

或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，

其中：

为顺式或反式；