[发明专利]一种Niraparib中间体（S）-3-（4-溴苯基）哌啶的制备方法

权利要求书

1.一种Niraparib中间体(S)-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法，其特征在于，包括：

(1)碱性条件下，式1化合物与式2化合物反应，获得式3化合物；

(2)用酸脱去式3化合物的氨基保护基团，然后在碱性条件下反应脱羧成环，获得式4化合物；

(3)式4化合物经过还原反应得到式5化合物；

(4)式5化合物在手性拆分试剂作用下得到Niraparib中间体(S)-3-(4-溴苯基)哌啶；

反应路线如下：

2.根据权利要求1所述的Niraparib中间体(S)-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自二氯甲烷、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、无水甲醇、无水乙醇和二氧六环中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的Niraparib中间体(S)-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的碱为甲醇钠或氢化钠；式1化合物、碱和式2化合物的摩尔比为1：(1.05～1.1)：(0.9～1)；反应温度为25～60℃，时间为3～40min。

4.根据权利要求1所述的Niraparib中间体(S)-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，脱羧成环反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丁醇、二氧六环、甲苯中一种或几种。

5.根据权利要求1所述的Niraparib中间体(S)-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的碱为碳酸钠或碳酸钾；碱与式3所示化合物的用量的摩尔比为1:1.2～1.5；反应温度25～80℃，反应时间16～24h。

6.根据权利要求1所述的Niraparib中间体(S)-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，还原反应所用的还原剂选自硼烷四氢呋喃络合物、氢化锂铝、硼氢化钠中的一种或几种；还原反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜。

7.根据权利要求1所述的Niraparib中间体(S)-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，还原反应温度为-5～5℃，时间为12～24h。

8.根据权利要求1所述的Niraparib中间体(S)-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯的一种或几种。

9.根据权利要求1所述的Niraparib中间体(S)-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的手性拆分试剂可以为L-酒石酸盐类。

10.根据权利要求1所述的Niraparib中间体(S)-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，化合物5与手性拆分试剂的摩尔比为1～1.09:1，反应温度为75～85℃，反应时间为1.5～3.5h。