[发明专利]一种Niraparib中间体（S）-3-（4-溴苯基）哌啶的制备方法

说明书

本发明公开了一种Niraparib中间体（S）‑3‑（4‑溴苯基）哌啶的制备方法，该方法使用对溴苯乙酸乙酯与N‑boc‑3‑氨基丙基溴在碱作用下发生亲核反应，碱性条件下成环，经还原剂还原得3‑(4‑溴苯基)哌啶，使用手性拆分剂得到(S)‑3‑(4‑溴苯基)哌啶。该方法合成路线短，收率高，避免使用氢气和金属催化剂，生产成本更低，并且安全环保。为进一步制备高纯度的Niraparib提供技术支持。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种PARP抑制剂Niraparib中间体(S)-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法。

背景技术

DNA损伤在细胞周期中时刻发生，除了紫外辐射，化学毒物等外界因素，细胞自身代谢产物刺激，及DNA复制产生错误等都会让基因组变的不稳定进而引起癌变。因此，细胞必须有多种DNA损伤发现和修复机制，使受损的DNA得到及时精确的修复来维持正常的生理功能。PARP是一种聚ADP核糖聚合酶，它能够识别DNA损伤，启动DNA修复。对于带有BRAC突变的的癌细胞来说，抑制PARP活性使得癌细胞分裂产生大量DNA损伤，因不能正确修复导致细胞死亡。而正常细胞因为有BRAC存在，仍能修复DNA，使细胞存活，这是PARP抑制剂作为靶向药物，选择杀死BRAC突变细胞的原因。PARP抑制剂的研究道路十分坎坷，目前仅有三种靶向PARP酶药物被批准上市，大部分仍处于临床试验中。

Niraparib是一种口服的PARP-1和PARP-2抑制剂，其生物口服利用度好，其S构型细胞活性和BRAC选择性更好。2008年进入临床试验阶段，在治疗HER2缺陷的BRCA突变乳腺癌和对铂类化疗药物敏感的卵巢癌患者，Ⅲ期临床试验表现出色。2017年3月27日，FDA批准其用于复发性铂敏感上皮卵巢癌，输卵管癌或腹膜癌患者的维持治疗。Niraparib化学名称为2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺，由默沙东公司开发，后转让给Tesaro。其化学结构如下式(1)所示：

专利文献WO2014088984公开了一种Niraparib的制备方法，该方法以丁二酸酐为起始原料，经过多步合成关键中间体(S)-3-(4-溴苯基)哌啶。然后与吲唑化合物反应生成Niraparib。具体反应式如下：

该方法涉及的中间体合成步骤较长，使用较昂贵的转氨酶，金属等活泼试剂，条件苛刻，成本较高并且操作难度大不利于生产。

发明内容

发明目的：本发明的目的在于提供一种新的Niraparib中间体(S)-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法，该方法克服了现有的方法中试剂昂贵，生成成本高的缺陷，该方法合成步骤大大缩减，反应条件温和，处理方便，产率更高，更易于操作。

为了实现上述目的，本发明提供了一种Niraparib中间体(S)-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法，包括：

(1)碱性条件下，式1化合物与式2化合物反应，获得式3化合物；

(2)用酸脱去式3化合物的氨基保护基团，然后在碱性条件下反应脱羧成环，获得式4化合物；

(3)式4化合物经过还原反应得到式5化合物；

(4)式5化合物在手性拆分试剂作用下得到Niraparib中间体(S)-3-(4-溴苯基)哌啶；

反应路线如下：

本发明方法为在碱例如氢化钠作用下，对溴苯基乙酸乙酯形成碳负离子进攻亲核试剂，在碱性条件下脱羧成环，得到3-(4-溴苯基)-2-哌啶酮化合物，通过还原得到外消旋的3-(4-溴苯基)哌啶，最后通过手性拆分试剂获得(S)-3-(4-溴苯基)哌啶。