[发明专利]一种茚达特罗中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一种茚达特罗中间体的制备方法。本发明采用价格低廉的原料，操作上简单易行，反应的选择性好，无需柱层析等繁琐的操作，最终制备得到的产物的收率高达92.6％，整个路线的总收率高达71.2％，非常适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物中间体的制备，具体涉及一种茚达特罗中间体的制备方法。

背景技术

茚达特罗(Indacaterol)，化学名称为(R)-5-[2-(5,6-二乙基二氢茚-2-基氨基)-1-羟乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮，是瑞士诺华公司开发的一种支气管扩张药物，属于新型超长效β2受体激动剂，它能快速有效持久的控制慢性阻塞性肺病(COPD)患者的症状，改善肺功能，适于COPD成年患者稳定期的维持治疗。

茚达特罗的结构式如下：其中5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺为其关键中间体，目前文献报道的合成该化合物的路线如下(J.Med.Chem.2010,53,3675-3684；US7622483B2,2009)：

上述路线存在以下缺点：①使用了价格非常昂贵的原料：邻二乙基苯(10000元/kg)；②在第二步环化反应中生成了大量的异构体，不便于采用常规的方法分离提纯，需采用柱层析纯化；③合成过程中使用了大量的硫酸和醋酸作为溶剂，经济性以及环境友好度都不好，难于工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于一种茚达特罗中间体—5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺的制备方法，它包括以下步骤：

(1)在有机溶剂以及碱存在的条件下，化合物1与乙酰氯反应，即得化合物2；

(2)化合物2与乙酰氯反应后，即得化合物3；

(3)化合物3经过催化加氢后即得化后物4；

(4)化后物4与乙酰氯反应后，即得化合物5；

(5)化合物5经过催化加氢后即得化合物6；

(6)化合物6与酸反应后即得化合物7。

进一步地，步骤(1)中，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷；优选地，所述溶剂为二氯甲烷。

进一步地，步骤(1)中，所述碱选自三乙胺、三乙烯二胺、四甲基乙二胺、乙二胺；优选地，所述碱选自三乙胺。

进一步地，步骤(1)中，所述化合物1与乙酰氯的摩尔比为1:1～1.2，优选为1:1.1。

进一步地，步骤(1)中，所述化合物1与有机溶剂的重量体积比为1:5～8，优选为1:7。

进一步地，步骤(1)中，所述化合物1与碱的摩尔比为1:2～3，优选为1:2.5。

进一步地，步骤(2)中，所述化合物2与乙酰氯的摩尔比为1:1.2。

进一步地，步骤(3)中，所述催化加氢的催化剂为Pd/C，Pd/C与化合物3的重量比为1:20。

进一步地，步骤(4)中，所述化合4与乙酰氯的摩尔比为1:1.2。

进一步地，步骤(5)中，所述催化加氢的催化剂为Pd/C，Pd/C与化合物5的重量比为1:20。

本发明采用价格低廉的原料，操作上简单易行，反应的选择性好，无需柱层析等繁琐的操作，最终制备得到的产物的收率高达92.6％，整个路线的总收率高达71.2％，非常适合工业化生产。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。