[发明专利]一种地塞米松磷酸钠注射剂

说明书

本发明涉及一种地塞米松磷酸钠注射剂及其制备方法，所述注射剂包含地塞米松磷酸钠、稳定剂、抗氧剂、金属离子螯合剂、pH调节剂、粘度调节剂、增溶剂、渗透压调节剂及注射用水，经溶解后高温灭菌加工而成，具有一定粘度。本发明的注射剂用作鼓室注射，并具有提高鼓室内药物吸收，改善突发性耳聋的作用。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有地塞米松药物的有一定粘度的注射剂及其制备方法。

背景技术

近年来，糖皮质激素已广泛用于治疗多种内耳疾病，如耳聋、梅尼埃病和急性脑膜炎后迷路炎等。突发性耳聋是一种突然发生的非波动性感音神经性耳聋，其发病急，进展快，可在数分钟、数小时、或3天内导致患者听力的突发下降。常见的伴发症状主要为耳鸣和眩晕。目前引起突发性耳聋的病因尚未完全明确，主要病因有：内耳微循环病变、特异性感染、免疫因素和精神心理因素等。急性耳聋与突发性耳聋病因相似，但有所不同，急性耳聋伴发症状有耳鸣但不伴眩晕，有学者认为急性耳聋的病因主要是中耳病变。目前二者均采用激素治疗。激素在突发性耳聋的治疗中，有助于中断病理损伤过程，保护和促进内耳各项功能的恢复。但对于已经发生的不可逆损伤的内耳组织器官的治疗效果有限。激素对于病情严重的突发性耳聋患者疗效明显，尤其是对中频和低频患者恢复较好。国际上已经将糖皮质激素作为突发性耳聋的标准治疗方案。

文献报道，临床上经鼓室应用最多的是地塞米松和琥珀酸钠甲泼尼龙(甲强龙)。早在1979年McCabe的研究(Annals of Otology,Rhinology and Laryngology，1979，88(5)：585-589)就证明应用皮质类激素治疗自身免疫性感音神经性耳聋能使患者听力明显改善。在后续的研究中应用口服地塞米松、肌注地塞米松磷酸钠注射液、静脉滴注地塞米松、鼓室内插管滴注地塞米松、鼓室内注射等方式治疗突发性耳聋，均有显著效果。但对内耳疾病的治疗，传统全身给药模式(口服、静脉)存在的主要问题：首先是血-迷路屏障的存在使药物很难在内耳达到治疗浓度；其次是全身副作用明显。但研究证明，地塞米松可以经过鼓膜-鼓室途径进入内耳(听力学及言语疾病杂志，2005，13(4)：260-263)，从而为内耳疾病的治疗提供了新思路。鼓室内注射用药量少、靶向性好，药物在内耳高浓度作用，有效防止药物全身作用的副作用，用药较安全。

地塞米松作为一种人工合成的肾上腺皮质激素，对各器官系统具有强大的抗炎作用；且与氢化可的松及其衍生物相比，水钠潴留副作用最弱而抗炎作用最强。地塞米松生物半衰期为36～54h，为长效糖皮质激素(中国医学文摘耳鼻咽喉科学，2014，29(5)：280)。局部应用地塞米松，保证高浓度药量作用于内耳，这可使得在内耳疾病发生不可逆转变之前挽救听力损失。

鼓室与内耳由圆窗相隔。圆窗膜(round window membrane，RWM)是位于鼓室与耳蜗之间的一层膜性间隔，其内侧是外淋巴(液相)，外侧是鼓室腔(气相)。它在分隔鼓室与耳蜗的同时也是一个潜在的重要给药通道。中耳腔内的药物可以通过圆窗膜直接渗透进入内耳外淋巴，从而避开血—迷路屏障(中华耳科学杂志，2014，12(4)：670)。淋巴液的不断循环、流动有利于药物在膜、迷路系统扩散。有证据表明，人圆窗膜细胞有类似于半透膜通过途径的特征。这些组织结构包括外层细胞表面的微绒毛，尽管较少，但这是圆窗膜有吸收能力的指征。还有研究结果表明，经圆窗膜长期连续给药，圆窗膜的结构显示正常，无缺陷、疤痕或炎症改变，细胞耳蜗电图也显示没有内毛细胞损失，外毛细胞缺失也在正常范围内(Audiol Neurootol，2005，10：53-63)。

本发明的注射剂在粘度调节剂的作用下具有一定的粘度，在该粘度范围内为可注射的粘性液体。由于鼓室内空间极小，能容纳的药量很少，现有注射剂注射后经咽鼓管流失，极少经内耳吸收发挥作用。由于本发明的注射剂相较于普通注射剂有明显的粘度，能有效延长药物在鼓室内的停留时间，增加药物在内耳的吸收。同时，本发明所选的粘度调节剂可利用其亲水性使细胞柔韧，改变细胞形状，提高组织渗透力，从而增大药物吸收。

发明内容