[发明专利]水溶性别孕烯醇酮衍生物及其用途

说明书

本发明涉及生物医药技术领域。本发明提供了一类水溶性别孕烯醇酮衍生物(式1)。其中L为键或连接部分，W为水溶性基团。本发明提供的水溶性别孕烯醇酮衍生物化学性质稳定、水溶性好、在血浆或体内中可快速分解并释放出活别孕烯醇酮，产生药理作用。

技术背景：

神经甾体(Neurosteroids)在人体中发挥着重要的生理作用，其合成受损，会导致不同的神经(CN 104736158)或精神疾病(Expert Opin Ther Targets.2014；18(6):679-90)。神经甾体别孕烯醇酮(Allopregnanolone)是人体内GABA(ν-氨基丁酸)受体的激动剂，可以与GABA结合，发挥生理作用(J Physiol.2001；537(Pt 2):453–465)。针对别孕烯醇酮的特点，科学家们对其进行了大量研究，如：治疗阿尔茨海默症(1.Alzheimer'sAssocIntConf(AAIC),2013,Abst P4-012；2.12th IntConf Alzheimer Parkinson Dis(AD/PD),2015,Abst 155)，癫痫(1.Epilepsia 2013,54:81；2.68th Annu Meet AmAcadNeurol(AAN),2016,Abst P4.210；3.68th Annu Meet Am AcadNeurol(AAN),2016,Abst S14.003。)，产后抑郁症(DailyDrugNews.com,June11,2015)等神经相关的疾病。

在专利CN 104736158公开了，使用别孕烯醇酮与环糊精形成组合物，静脉输注治疗癫痫或持续性癫痫的方法。该专利提供的别孕烯醇酮与环糊精的组合物中环糊精所占比例为1～30％，其血药浓度为50～2300nM，治疗过程长达24小时以上。环糊精为高分子化合物，具有一定肾毒性风险(1.药用超分子材料环糊精衍生物的安全性研究.中国材料科技与设备.2009年第5期，1-3页；)，因而存在安全隐患。

由于别孕烯醇酮是甾体类化合物，水中溶解度小，因此开发别孕烯醇酮的水溶性前药，提高安全性很有必要。

发明内容：

根据本发明的第一方面，本发明提供了一类水溶性别孕烯醇酮衍生物。所述水溶性别孕烯醇酮衍生物化学性质稳定、水溶性好、在血浆中可快速分解并释放出活别孕烯醇酮，进而迅速产生药理作用。

本发明提供具有通式I的结构的水溶性别孕烯醇酮衍生物其可药用的盐、多晶型物或溶剂合物：

其中，

L为键或连接部分

L为连接部分时，L为R¹*C*R²、当连接部分时，L可以通过O、N、S等与W相连接。

R¹、R²各自独立的为H、任选地被取代的烷基或环烷基或芳香基或杂环基、卤素、羟基、羧基、氨基、酯基、硝基、胍基等；A、B为C、N、O、S等原子；n＝0,1,2,3,4,5,6；*表示链接位点；环上的虚线表示可以是单一或多个R²取代的稠/螺环烃或稠环芳烃或单一或多个R²取代。

W为水溶性基团W¹、W²、W³或W⁴；

其中，W¹为：

其中，R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷各自独立的为H、任选地被取代的烷基或环烷基或芳香基或杂环基、卤素、羟基、羧基、氨基、酯基、硝基、胍基等；