[发明专利]具有气泡生成功能的双载蒽环类药物及光敏剂的聚合物囊泡与制备

说明书

本发明涉及一种具有气泡生成功能的双载蒽环类药物及光敏剂的聚合物囊泡与制备。以两亲性三嵌段共聚物PCL‑b‑PEG‑b‑PCL为材料制备具有气泡生成功能的亲水内腔载蒽环类药物、疏水性膜层载光敏剂的pH/温度双重敏感性多功能聚合物囊泡。采用碳酸氢铵梯度主动载药法将蒽环类药物包载于亲水内腔中，在较低pH值或加热下碳酸氢铵能够分解产生二氧化碳气泡，破坏囊泡结构使包载的药物迅速释放。通过EPR靶向递送到肿瘤局部后，在光照下能显著提高蒽环类化疗药物对肿瘤的治疗作用。本发明聚合物囊泡可用作药物载体同时包载亲水和疏水性药物，并且结构稳定，具有良好的生物相容性和可降解性，在药物递送与可控释放、化疗联合光热治疗肿瘤方面具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及一种具有气泡生成功能的双载蒽环类药物及光敏剂的聚合物囊泡与制备，特别是一种具有气泡生成功能的亲水内腔载蒽环类药物、疏水性膜层载光敏剂的pH/温度双重敏感性多功能聚合物囊泡的制备及其应用。

背景技术

近几十年来，恶性肿瘤具有越来越高的发病率，其发病年龄逐渐低龄化，严重威胁着人类的生命健康。化学治疗是临床上最常用的肿瘤治疗方式之一，随着近年来对化疗药物作用机理的深入研究，临床肿瘤治疗水平有很大提高。尽管如此，但化疗药物副作用较大，对肿瘤细胞造成损伤的同时也会对人体正常细胞造成不可逆损伤。为了降低其毒副作用，改善治疗效果，纳米药物载体已成为肿瘤化疗研究的热点领域，其中代表性的给药系统有脂质体、纳米粒、纳米乳、聚合物胶束、聚合物囊泡等。

聚合物囊泡是一种新兴的自组装体，具有亲水性内腔和疏水性双分子膜层，能够同时包载亲水性和疏水性药物。其亲水性的内腔结构有利于包封水溶性治疗分子（药物、酶、蛋白质、多肽、DNA和RNA片段）；疏水性双分子膜层较厚，有利于包封脂溶性药物。同时，聚合物囊泡表面的亲水性外壳具有空间稳定作用及高通透性和滞留效应（EnhancedPermeability and Retention，EPR），可避免网状内皮系统的吞噬，延长药物在体内循环时间，增强被动靶向能力。随着近年来聚合物自组装技术的发展以及研究者们对纳米载体的深入研究，响应于肿瘤微环境的智能聚合物囊泡成为当前分子自组装新型药物载体研究的热点。利用智能聚合物囊泡对肿瘤微环境刺激的响应来控制药物释放，大大增加了肿瘤局部的药物浓度，达到药物的最佳治疗效果。

纳米药物载体对肿瘤微环境的响应性在药物递送体系中有非常重要的意义。众所周知，正常组织的细胞外pH为7.4，细胞内7.2，血液循环过程中pH为7.4；而肿瘤组织局部缺氧，通过异常的能量代谢和对特定蛋白的自身调节导致局部pH降低到pH 6.8以下，形成一个局部酸性微环境。药物载体如果能特异性地在肿瘤局部酸性微环境中释放，就能够提高药物释放对肿瘤组织的特异性，从而优化药物治疗效果。这些来自于组织内部的刺激我们称之为内在刺激，相似的，一些因外部诱导而促进负载药物的释放，如超声、加热或近红外照射等这一类刺激称之为外在刺激。这些内部与外部刺激均可作为刺激响应型药物载体的靶点，可被用于肿瘤的靶向治疗。原来的单功能型纳米载体逐渐发展为双重或多重响应型纳米载体，目前多重响应型多功能纳米载体受到研究者们的广泛关注。

中国专利CN101940792A公开了PCL-b-PEG-b-PCL载疏水性药物聚合物囊泡及制备方法及用途。CN104771382A公开了一种亲水性内腔载蒽环类药物的聚合物囊泡的制备方法。但具有气泡生成功能的亲水性内腔载蒽环类药物、膜层载光敏剂的PCL-b-PEG-b-PCL聚合物囊泡目前还未见报道。

发明内容