[发明专利]叶酸靶向还原敏感载药聚合物纳米胶束及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种叶酸靶向还原敏感载药聚合物纳米胶束，它是以具有还原敏感特性的PCL-ss-PEG-ss-PCL聚合物和具有活性基团的功能磷脂DSPE-PEG-NH₂为原料通过薄膜超声分散法自组装制备出具有还原智能响应性的聚合物纳米胶束为载体，化疗药物与光敏剂包载于胶束的疏水性内核，外壳为亲水性PEG，具有长循环和空间稳定特性，叶酸靶向基团通过共价键修饰于胶束表面；其特征在于：

所述的具有还原敏感特性的PCL-ss-PEG-ss-PCL聚合物（共聚）的结构如下：

聚合物的分子量为10000-24000，其中PEG亲水链段质量百分数>45%，其中，m为114-273，n为22-53，优选聚合物的分子量为15000，功能化磷脂DSPE-PEG-NH₂的PEG分子量为2000。

2.按照权利要求1所述的聚合物胶束，其特征在于所述的载药质量是10%，化疗药物与光敏剂的质量比为1:1。

3.按照权利要求1所述的聚合物胶束，其特征在于粒径在70-200 nm之间。

4.按照权利要求1所述的聚合物胶束，其特征在于所述的化疗药物为阿霉素、柔红霉素、伊达比星、阿柔比星、戊柔比星、紫杉醇或米托蒽醌，或它们的组合；所述的光敏剂为吲哚菁绿（ICG）或是二氢卟吩（Chlorin e6）。

5.按照权利要求1所述的聚合物胶束，其特征在于所述的功能磷脂DSPE-PEG-NH₂用马来酰亚胺化的功能磷脂DSPE-PEG-Mal代替，然后连接巯基化的单克隆抗体anti-Her2-Fab、多肽LHRH、细胞穿膜肽TAT作为靶向基团。

6.按照权利要求1所述的聚合物胶束，其特征在于所述的PCL-ss-PEG-ss-PCL聚合物是PCL₃₇₅₀-ss-PEG₇₅₀₀-ss-PCL₃₇₅₀。

7.按照权利要求6所述的聚合物胶束，其特征在于PCL₃₇₅₀-ss-PEG₇₅₀₀-ss-PCL₃₇₅₀的制备方法如下：

1）称取1 g Py-ss-PEG7500-ss-Py溶解于12 mL二甲基亚砜（DMSO）中，待溶解充分后，加入25 μL巯基乙醇、20 μL乙酸；在25℃条件下磁力搅拌反应24 h；反应结束后将反应混合物转入到MWCO8000-14000 Da的透析袋中，并放置于蒸馏水中透析24h；之后冷冻干燥，得到纯白色粉末产物HO-ss-PEG₇₅₀₀-ss-OH；

2）准确加入1 g纯化后的ε-己内酯单体、1 g HO-ss-PEG7500-ss-OH于聚合管中，加入一滴辛酸亚锡作为催化剂；将反应体系抽真空5 min，充氮气5 min，如此重复三次；最后在氮气的保护下封闭聚合管，在100 ℃的油浴中反应24 h；反应结束后，用少量的二氯甲烷溶解，之后倒入到500 mL无水乙醚中；抽滤取沉淀得到纯白色产物；

3）重复纯化三次，在35℃的条件下真空干燥得到纯白色颗粒状产物PCL₃₇₅₀-ss-PEG₇₅₀₀-ss-PCL₃₇₅₀；其反应方程如下：

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