[发明专利]一种氘代AZD9291的晶型、制备方法及用途

说明书

本发明属于医药技术领域，具体公开了一种氘代AZD9291的晶型，以及该晶型的制备方法和用途。所述氘代AZD9291的晶型使用Cu‑Kα射线测量得到的X射线粉末衍射在2θ角度为：7.1±0.2、8.5±0.2、9.4±0.2、10.3±0.2、15.1±0.2、16.3±0.2、18.7±0.2、22.0±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2处具有衍射峰。本发明还公开了所述的氘代AZD9291的晶型在制备用于治疗癌症的药物中的用途。本发明提供的氘代AZD9291的晶型理化性质稳定，代谢稳定性好，其在体内的血药浓度和脑部的浓度显著提高，可达到更好的疗效。

技术领域

本发明涉及一种氘代AZD9291的晶型，该晶型物的制备方法及用途，属于医药技术领域。

背景技术

表皮生长因子受体EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是erbB受体家族的跨膜蛋白酪氨酸激酶的一种。当与生长因子配体(例如表皮生长因子(EGF))结合时，受体可以与附加的EGFR分子发生同源二聚，或者与另一家族成员(例如erbB2(HER2)、erbB3(HER3)、或者erbB4(HER4))发生异源二聚。erbB受体的同源二聚和/或异源二聚导致胞内域中关键酪氨酸残基的磷酸化，并且导致对参与细胞增殖和生存的许多细胞内信号传导通路的刺激。erbB家族信号传导的失调促进增殖、侵入、转移、血管生成和肿瘤细胞生存，并且已在许多的人类癌症中(包括肺癌、头颈部癌和乳腺癌等)得到描述。

因此，以erbB家族为代表的作为抗癌药物开发的合理靶点，如靶向EGFR或erbB2的许多药物现在已经在临床上广泛的应用，包括吉非替尼(IRESSA^TM)、厄洛替尼(TARCEVA^TM)和拉帕替尼(TYKERB^TM)等。New England Journal of Medicine(2008)(第358期，1160-1174)和Biochemical and Biophysical Research Communications(2004)(第319期，1-11)中都提供了对erbB受体信号传导及其在肿瘤发生中的参与的详细论述。

肺癌是全球发病率最高的癌症，在中国肺癌发病率位居所有癌症中第一位，也是中国发病率和死亡率最高的癌症。在中国的肺癌病人中，大约30％的病人具有EGFR突变，其中L858R和外显子19缺失突变占大约90％以上，这类病人对EGFR抑制剂更为敏感。现有已上市第一代EGFR抑制剂如厄洛替尼、吉非替尼等对这类病人有较好的疗效，能够使其中60％以上的病人肿瘤缩小，明显延长病人的无进展生存期。但绝大多数病人在6-12个月会获得耐药，这种耐药模式是EGFR的进一步突变，这就降低了其对第一代EGFR抑制剂的敏感性。这些突变中最常见的是所谓的“gatekeeper”突变T790M(Science,2004,Vol.304,1497-1500；New England Journal of Medicine 2004,350,2129-2139)。由原来在该位点的L-苏氨酸(T)为L-甲硫氨酸(M)所替代，变异后的EGF酪氨酸激酶R不再与吉非替尼、厄洛替尼结合，从而使第一代EGFR抑制剂将不再起效，导致这类病人目前处于无药可用的状态。临床发现对第一代EGFR抑制剂产生耐药的病人中有50％检测都有EGFR T790M突变。在T790M突变细胞系H1975中第一代EGFR抑制剂，如吉非替尼和厄洛替尼，均大于3μM，基本没有活性。

为了提高对耐药EGFR T790M等突变的抑制活性，WO2013014448公开了可作为EGFR抑制剂的嘧啶衍生物及其治疗癌症的用途，其中，G选自4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基或吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基，R²为甲基或甲氧基，结构如下：