[发明专利]酪氨酸氨基脲腙盐酸盐，其合成方法及其用途

说明书

本发明涉及一种合成酪氨酸氨基脲腙盐酸盐的方法。具体地，所述方法包括a)使酪氨酸发生酯化反应，以得到酯化中间体2；b)对酯化中间体2中的氨基和酚羟基进行保护，以得到式3表示的化合物；c)还原式3表示的化合物以得到式4表示的化合物；d)氧化式4表示的化合物以得到式5表示的化合物；e)使式5表示的化合物与氨基脲反应，以得到式6表示的化合物；f)使式6表示的化合物进行脱保护，以得到式7表示的酪氨酸氨基脲腙盐酸盐；其中，R表示甲基、乙基或丙基；R₁为能同时用于氨基和酚羟基的保护基。此外，本发明还涉及该酪氨酸氨基脲腙盐酸盐及其用途。

技术领域

本发明涉及蛋白酶稳定剂中间体，尤其涉及新型液体洗涤剂中蛋白酶稳定剂中间体酪氨酸氨基脲腙盐酸盐，并且涉及该中间体酪氨酸氨基脲腙盐酸盐的合成方法。

背景技术

在早期的液体洗涤剂中，为了保持洗涤剂中蛋白酶的活性，通常会加入硼化物。但是随后的研究表明硼化物会被降解成对环境有害的硼酸。后来，丹麦诺维信(Novozymes)公司开发了一种新型蛋白酶稳定剂(WO 2013/004635、US 2014/0228274和WO 2013/188344)来替代硼化物。这种新型蛋白酶稳定剂，是一类结构为“X-B¹-B⁰-H”的多肽醛，其中X表示带有N端保护基的氨基酸或者肽，B¹表示氨基酸，B⁰-H表示氨基酸对应的醛(简称氨基醛)。

众所周知，氨基醛一直都是化学合成的难点。醛的化学性质非常活泼，容易变质，甚至在一定条件下能够和氨基反应生成席夫碱。具体到酪氨酸所对应的醛(简称酪氨醛)来说，其是上述新型蛋白酶稳定剂的重要中间体，体现出了较好的活性。然而，鲜少有涉及酪氨醛及其衍生物的相关报道，在现有的两篇文献(BMCL,15(23),5176-5181,2015；BMCL,18(1),95-98，2008)中，报道了通过以下路线来合成酪氨醛及其衍生物。

在以上路线中，主要依赖于以四氢铝锂或者二异丁基铝为催化剂在-78度下将酰胺还原成醛。明显地，在上述路线中，所用有机铝催化剂的易燃、昂贵、以及必须在低温下使用的特性大大限制了现有反应路线在工业中的应用。

进一步地，首先，氨基醛自身氨基与醛基会发生反应而难以稳定存在。其次，上述路线中所得到的氨基醛衍生物中氨基是带有保护基，其无法与蛋白酶稳定剂的“X-B¹-”部分结合。因此，即便通过已知路线得到了氨基醛衍生物，也难以通过缩合反应来得到所需的蛋白酶稳定剂。

因此，需要一种作为恰当中间体的氨基醛衍生物及其合成方法，其适用于合成“X-B¹-B⁰-H”型蛋白酶稳定剂并且适用于工业化生产。

发明内容

因此，本发明的目的在于提供一种适用于生产蛋白酶稳定剂中间体，以及其适用于工业化生产的合成方法。

为了上述目的，考虑了关于醛基、氨基的性质以及所需中间体的用途，并且综合考虑所使用的保护基应当方便引入和除去，并且在不同条件下稳定，本发明采用了氨基脲来保护醛基来得到酪氨酸氨基脲腙盐酸盐(H-Tyr-SEC.HCl)作为中间体，首先，所得到衍生物在常规酸性、碱性和氨基酸缩合条件下稳定，且可以利用甲醛或者苯甲醛可通过交换而容易地得到酪氨酸氨基醛；其次，该中间体结构稳定，便于储存和运输，并且能够与“X-B¹-”高效率地缩合，基本无副反应发生。

因此，根据本发明的一个方面，提供了一种合成酪氨酸氨基脲腙盐酸盐的方法，其中，所述方法按照如下所示的工艺路线进行，包括：

a)使酪氨酸发生酯化反应，以得到酯化中间体2；

b)对酯化中间体2中的氨基和酚羟基进行保护，以得到式3表示的化合物；