[发明专利]一种减肥药奥利司他中间体的合成方法

权利要求书

1.一种减肥药奥利司他的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)利用正十二醛，在四氯化钛和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)与式2的埃文斯(Evans)手性助剂进行埃文斯(Evans)羟醛反应得到式3化合物后，化合物(3)在氯化镁，咪唑的条件下，与丙二酸单甲酯钾盐进行亲核取代反应，得到饱和的手性δ-羟基-β-羰基酮酯(4)；

2)化合物(4)在冰醋酸、乙腈的1∶1混合溶液中，用四甲基三乙酰氧硼氢化铵进行反式还原，得到反式3，5-二羟基羧酸酯(5)；随后用三异丙基硅基三氟甲磺酸酯(TIPSOTf)和2，6-二甲基吡啶在-40℃的条件下对反式3，5-二羟基羧酸酯(5)进行选择性羟基保护，得到化合物(6)；

3)化合物(6)随后在二异丙基氨基锂(LDA)，正碘己烷的作用下，经过烷基化反应得到化合物(7)；化合物(7)在氢氧化钾的甲醇、四氢呋喃溶液中进行酯水解，得到化合物(8)；化合物(8)在苯磺酰氯、吡啶的条件下进行关环得到奥利司他中间体化合物(9)，最后再经过两步已知的反应，即手性羟基的脱保护反应和光延(Mitsunobu)反应，由此即可得到奥利司他；

反应路线如下：

2.根据权利要求1所述的减肥药奥司利他的合成方法，其特征在于：

步骤1)中，利用正十二醛与式(1)的埃文斯(Evans)手性助剂进行羟醛反应的条件为：在-78℃及氮气保护下，将式(1)的埃文斯手性助剂溶于二氯甲烷中，缓慢加入四氯化钛，5分钟后加入N，N-二异丙基乙胺，反应60分钟，然后将正十二醛溶于20mL二氯甲烷中滴加进去，2个小时后用饱和氯化铵淬灭，即可得到式(3)化合物。

3.根据权利要求1所述的减肥药奥利司他的合成方法，其特征在于：步骤1)中，式(3)化合物在氯化镁，咪唑的条件下，与丙二酸单甲酯钾盐进行亲核取代反应，得到饱和的手性δ-羟基-β-羰基酮酯(4)。

4.根据权利要求1所述的减肥药奥利司他的合成方法，其特征在于：步骤2)中，式(4)化合物的反式还原条件是：化合物(6)在冰醋酸、乙腈的1∶1混合溶液中，用四甲基三乙酰氧硼氢化铵进行反式还原，得到反式3，5-二羟基羧酸酯(5)。

5.根据权利要求1所述的减肥药奥利司他的合成方法，其特征在于：步骤2)中，对式(5)化合物的进行选择性羟基保护的条件是：用三异丙基硅基三氟甲磺酸酯(TIPSOTf)和2，6-二甲基吡啶在-40℃及氮气保护条件下反应，得到式(6)化合物。

6.根据权利要求1所述的减肥药奥利司他的合成方法，其特征在于：步骤3)中，式(6)化合物在二异丙基氨基锂、正碘己烷的作用下，经过烷基化反应得到化合物(7)。

7.根据权利要求1所述的减肥药奥利司他的合成方法，其特征在于：步骤3)中，式(7)化合物在氢氧化钾的甲醇、四氢呋喃溶液中进行酯水解，得到化合物(8)。

8.根据权利要求1所述的减肥药奥利司他的合成方法，其特征在于：步骤3)中，由式(8)化合物在苯磺酰氯、吡啶的条件下进行关环得到奥利司他中间体化合物(9)，最后再经过两步已知的反应，即手性羟基的脱保护反应和光延(Mitsunobu)反应，由此即可得到奥利司他。