[发明专利]一种(1R;3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐的制备方法

说明书

本发明提供了一种(1R,3S)‑3‑氨基环戊醇盐酸盐的制备方法，本发明以过氧化脲‑三氟乙酸酐体系为氧化剂，将所述化合物I进行氧化反应生成化合物II和化合物II′，避免了使用价格昂贵、危险性大的氧化剂；本发明利用异丙醇与酰氯化合物发生酯化反应得到的氯化氢与所述化合物III进行脱保护反应，与直接通入氯化氢与所述化合物III进行脱保护反应相比，工艺稳定性好，能够确保(1R,3S)‑3‑氨基环戊醇盐酸盐顺利从反应液中析出，而且便于操作，工作环境友好。此外，本发明提供的制备方法产物收率和纯度高，生产成本低、安全性高，且操作简单，适宜规模化生产。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐的制备方法。

背景技术

Biktarvy是美国吉利德科学公司开发的抗艾滋病新药，于2018年2月获美国FDA批准上市。Biktarvy是一种含新型整合酶抑制剂Bictegravir、核苷逆转录酶抑制剂替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨的复方制剂。对于初治型 HIV-1感染者和病毒处于抑制状态的成年患者，Biktarvy的病毒抑制率高达93％。业内预计Biktarvy在2018年销售额将达8.96亿美元，2019年会快速上涨至22.82亿美元，2022年至37.16亿美元，市场前景非常广阔。

Biktarvy中的整合酶抑制剂Bictegravir是一种结构复杂的有机小分子药物，以(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐为原料经构建桥环而得到，反应路线具体如下：

有文献报道了用化合物I合成(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐的方法，首先是化合物I用间氯过氧苯甲酸氧化得到化合物II，然后经水解得到化合物 III；最后化合物III用氯化氢气体进行脱保护反应得到(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐，反应路线具体如下：

但是，该方法中使用的间氯过氧苯甲酸是一种强氧化剂，遇热分解易爆炸；同时，间氯过氧苯甲酸通常含有一定的水分，不仅影响氧化反应的收率，而且增加杂质的生成，反应的副产物间氯苯甲酸也增加了处理难度；且间氯过氧苯甲酸价格昂贵，导致生产成本高。同时，该方法中使用的氯化氢气体是一种具有刺激性气味的有毒气体，对眼和呼吸道粘膜有强烈的刺激作用，在工业上的应用危险系数高，操作要求高；而且，使用氯化氢气体进行脱保护基反应，工艺稳定性差。这些特点严重制约了这一方法的工业化应用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐的制备方法，本发明提供的(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐的制备方法生产成本低、安全性高，且反应收率和产物纯度高。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：

(1)在保护气氛中，将化合物I、过氧化脲与有机溶剂混合，向所得混合物料中加入三氟乙酸酐，进行氧化反应，得到化合物II和化合物II′的混合物；

所述化合物I的结构式为：

所述化合物II的结构式为：

所述化合物II′的结构式为：

(2)将所述步骤(1)中化合物II和化合物II′的混合物、碱溶液与有机溶剂混合，进行水解反应，得到化合物III；

所述化合物III的结构式为：