[发明专利]异喹啉化合物的制备方法及其中间体

说明书

本发明公开了异喹啉化合物的制备方法及其中间体，所述的异喹啉化合物为罗沙司他，其中间体为化合物式2，本发明一化合物式2为原料发展了罗沙司他关键中间体9的两种新制备方法。方法一将化合物2与盐酸羟胺反应得到中间体化合物式3，再与膦试剂化合物式4反应得到罗沙司他关键中间体化合物式9；方法2将化合物式2制成酰氯后与氨基丙二酸酯衍生物7经缩合、脱羧反应后得到化合物式8，最后再得到关键中间体式9。两种方法收率较高而且避免了使用贵金属催化，极大地提高了路线效率，并降低了工艺成本，而且减少了副产物的生成，利于提高最终成品纯度；该路线操作简单，不仅总收率较高，得到的产品纯度也较高，适合放大生产，路线为：。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及用于治疗慢性贫血药物罗沙司关键中间体异喹啉酸化合物的制备方法及相关中间体。

背景技术

罗沙司他(Roxadustat,FG-4592)是一种低氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶的小分子抑制剂口服用药。该药是由美国非布罗根公司研发，后由安斯泰来和阿斯利康获得授权许可，目前III期临床试验正在开展当中，用于治疗慢性肾病和终末期肾病相关的贫血症效果显著，极具市场前景。

罗沙司他化学名为：N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸，结构式如下：

PCT专利WO2004108681A报道了罗沙司他关键中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸叔丁酯及由该中间体制备罗沙司他的合成路线：

原研公司国际专利WO2014014834A还改进了罗沙司他的合成路线，利用异喹啉环中间体与四甲基甲烷二胺反应，再与醋酸盐完成取代反应，然后再钯碳加氢完成异喹啉环的甲基化反应得到罗沙司他关键中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸甲酯，最后与甘氨酸进行氨解反应得到产品。

总体来说，合成罗沙司他的方法的关键在于如何快速制备关键中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸酯，但现有的方法总体路线过长，总收率低，步骤中异喹啉上引入甲基都需要使用贵金属催化剂，成本较高工艺放大困难，仍然需要寻找工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产的方法。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种用于制备供罗沙司他的中间体2-乙酰基-4-苯氧基苯甲酸化合物2及罗沙司他关键中间体异喹啉化合物4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸酯化合物9的两种制备方法，本发明的制备工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产。

为实现发明目的本发明采取如下的技术方案：

本发明提供了一种罗沙司他关键中间体化合物式2，结构如下所示：

罗沙司他中间体化合物式2的制备方法，包括如下步骤：

将化合物式1与甲基格氏试剂直接反应得到化合物式2；

作为优选，所述步骤中甲基格氏试剂选自甲基氯化镁或甲基溴化镁；反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯；反应温度一般在-20～30℃。

本发明还提供了罗沙司他关键中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸酯化合物9的两种制备方法。

方法一，罗沙司他关键中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸酯化合物9的制备方法，包括如下步骤：

(1)将化合物式2在盐酸羟胺在碱作用下反应得到中间体式3；